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Identificando uma proteína importante para a coordenação de motor

Thought LeadersProfessor Jorge RuasProfessor of Molecular PhysiologyKarolinska Institutet

Nesta entrevista, Notícia-Médica fala ao professor Jorge Ruas sobre sua a pesquisa a mais atrasada na fisiologia do músculo e como identificou uma proteína importante envolvida na coordenação de motor.

Por favor poderia você dizer nos o que inspirou sua pesquisa mais atrasada?

O projecto que causou esta publicação a mais atrasada em como as fibras de músculo se comunicam com os neurônios de motor que os inervam, era nascido de nosso interesse de longa data em compreender como mudanças na função de músculo da influência do músculo esqueletal (induzido pela actividade física e pelo exercício ou pela doença) mas igualmente na saúde do organismo inteiro.

Nossos projectos apontam identificar os mediadores moleculars precisos dos benefícios do exercício para a saúde humana para contribuir não somente a nossa compreensão da fisiologia humana mas para desenvolver igualmente terapias novas para a doença.

Para que nós movam-se, para sorrir, expresse-se, nossos músculos precisam de receber sinais dos nervos especializados chamados os neurônios de motor. Importante, as características dos neurônios de motor de comunicação e as fibras de músculo (chamadas unidades de motor) devem combinar: os neurônios de motor do rápido-despedimento inervam fibras de músculo rápidas da contracção (com contracção poderosa), e os neurônios de motor lentos do despedimento inervam as fibras contratando lentas (que são mais resistentes à fadiga). Você precisa ambos os tipos de unidades de motor para a potência (rápida) e a resistência (lenta).

Os neurônios e os músculos de motor estão em uma comunicação constante e um sinal do neurônio de motor conduz para muscle a contracção. Nós quisemos saber se os músculos podem falar para trás, enviamos suas próprias mensagens aos neurônios de motor, e o que são as conseqüências daqueles sinais.

Compreendendo que comunicação intermediária do neurônio-músculo do motor dos sinais é importante porque quando esta comunicação é interrompida (por ferimento, pela doença do músculo, ou pela doença do neurônio de motor tal como ALS - esclerose de lateral Amyotrophic), conduz à fraqueza de músculo progressiva e à paralisia eventual.

A saúde do músculo é extremamente importante para a saúde total do pessoa. Que são algumas das maneiras que os povos podem manter seus músculos saudáveis?

Actividade, actividade, actividade. Incorporado tanta actividade física como você pode em seu dia-a-dia. Andando, tomando escadas em vez das escadas rolantes ou dos elevadores (quando possível), estando em vez do assento, e assim por diante. Mais você usa seus músculos, mais a energia que se usam e mais benéficas as moléculas segregam, que beneficia o corpo inteiro.

Exercite então, o formulário mais estruturado da actividade, assim que você pode treinar seus músculos para tornar-se energia-mais eficiente e mais saudável. Isso dar-lhe-á benefícios adicionais do exercício e da saúde do músculo. Estes vão de impedir a obesidade, o diabetes, e a doença cardiovascular a impedir determinados tipos de cancro e mesmo de doenças neurodegenerative.

Exercício dos povos

Crédito de imagem: Rido/Shutterstock.com

Para os povos que sofrem das doenças do músculo, o exercício regular pode parecer impossível. Por que é igualmente importante que nós encontramos as maneiras que permitem que todos receba alguns dos benefícios do exercício físico?

Aquela é exactamente nossa motivação para desenvolver estes projectos em identificar as moléculas que negociam os efeitos benéficos do exercício para a saúde humana.

Se nós conhecemos o que são, nós podemos tentar transformá-los nos agentes terapêuticos que podem ajudar os pacientes que têm limitações em executar o exercício (ou no exercício na intensidade que traria esse benefício de saúde específico).

Pode você descrever como você realizou sua pesquisa mais atrasada em proteínas de músculo e na função neuromuscular?

Em um estudo precedente usando a cultura celular, nós tínhamos identificado uma proteína músculo-segregada chamada neurturin como um factor que promovesse a formação das junções neuromusculares (a sinapse entre os neurônios de motor e as fibras de músculo) in vitro.

Nós quisemos conhecer o que era a conseqüência biológica destes efeitos em um organismo vivo. Nós usamos rotineiramente o rato como um organismo modelo para estas experiências do prova--conceito. Assim nós projectamos um rato que tivesse a constante e os níveis elevados de Neurturin que está sendo produzido e liberado dos músculos.

Nós igualmente analisamos dados humanos da biópsia do músculo dos pacientes com doenças diferentes (ou dos voluntários que executaram tipos diferentes de exercício físico) para compreender sob que circunstâncias são neurturin liberado dos músculos.

Finalmente, nós usamos uma variedade de técnicas moleculars para compreender como o neurturin induz os efeitos no músculo, nos neurônios de motor, e no organismo inteiro. Nós igualmente administramos o selvagem-tipo de recombinação ratos do nerturin (que usam vectores virais) para começar avaliar o potencial terapêutico do neurturin.

Neurônio de motor

Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Que você descobriu?

Reconhece-se bem que as características dos neurônios de motor têm um impacto forte nas características de fibras de músculo. Por exemplo, se você conecta um neurônio de motor do lento-despedimento a uma fibra de músculo rápida da contracção, essa fibra mudará da contracção rápida, poderosa a lento, fadiga-resistente.

Nosso estudo mostra que as mudanças no músculo podem falar de volta aos neurônios de motor e igualmente impactar suas características. Especificamente, nós encontramos que Neurturin músculo-derivado aumenta o número de unidades lentas do neurônio do músculo-motor. Isto é particularmente importante porque as unidades de motor lentas são mais resistentes à degeneração nas doenças tais como o ALS.

Era bastante surpreendente encontrar que uma molécula liberada das fibras de músculo pode realmente mudar a identidade do neurônio de motor, deslocando as a um tipo que fosse associado com mais resistência à degeneração, que abre possibilidades realmente emocionantes para o futuro.

A nível sistemático, Neurturin melhorou o estado metabólico total do rato e aumentou seu desempenho da coordenação e do exercício de motor. Isto sugere que Neurturin poderia ser usado para melhorar o metabolismo energético do músculo, que seria vantajoso nas situações do diabetes, por exemplo.

Que papel a alteração genética jogou em sua pesquisa?

Sem a geração do rato transgénico genetically alterado de Neurturin (o modelo do rato projetado para produzir e liberar níveis elevados de Neurturin dos músculos), nós nunca encontraríamos estas actividades biológicas de Neurturin. Este tipo de pesquisa, que se centra sobre os mecanismos que dependem pesadamente dos órgãos “que falam” entre si liberando e detectando factores tais como Neurturin, precisa de ser avaliado em um organismo vivo (tal como o rato).

Certamente, quando nós damos uma medicamentação a um paciente, actuará em um órgão de alvo preferencial mas terá efeitos preliminares e secundários em muitos outros tecidos e órgãos. Nós precisamos de compreender o que estes efeitos são antes que nós nos movamos para a frente com a revelação terapêutica do neurturin.

Havia alguma limitação a sua pesquisa? Em caso afirmativo, que eram eles?

Nós precisamos de certificar-se de que nossos resultados usando modelos da pilha e do rato traduzem bem aos seres humanos. Embora estes moléculas e caminhos sejam muito bons conservados entre a espécie, há sempre a possibilidade que há as diferenças biológicas que mudam a actividade de Neurturin entre organismos. Agora que nós sabemos que Neurturin pode fazer, nós conhecemos o que testar para mover-se para a frente.

A aproximação que terapêutica nós nos usamos no rato confiou em usar vectores virais alterados para entregar Neurturin na circulação. Embora alguns destes vectores possam (e seja) ser usados nos seres humanos, usar um formulário refinado da proteína é naturalmente mais fácil. Nós estamos testando actualmente se esta aproximação induz os mesmos efeitos biológicos.

Como podia sua pesquisa ajudar a melhorar as vidas dos pacientes que sofrem do músculo e das doenças neurológicas tais como a esclerose de lateral amyotrophic (ALS)?

Se os efeitos de Neurturin que nós observamos no metabolismo do músculo, de identidade do neurônio de motor, e de coordenação de motor traduzem bem nos seres humanos que seriam enormes. Ter uma proteína pequena que poderia ser administrada aos pacientes com doença do músculo, diabetes, ou doença neuromuscular, para melhorar sua saúde seria um jogo-cambiador.

esclerose de lateral amyotrophic

Crédito de imagem: chrupka/Shutterstock.com

Você acredita que sua pesquisa poderia igualmente ser usada para desenvolver potencial uma droga nova para o ALS?

Nós estamos testando essa ideia neste momento que usa Neurturin e modelos pré-clínicos do ALS. O facto de que Neurturin podia deslocar a identidade do neurônio de motor a um tipo que seja sabido para ser mais resistente ao neurodegeneration no ALS, faz-nos pensar que pode ser útil nesta doença.

Que são os passos seguintes para sua pesquisa?

Este projecto é um de diversos em curso no laboratório, tudo à vista de compreender porque é que o exercício e o acondicionamento do músculo promovem a longevidade saudável. Em termos de pesquisa Neurturin-relacionada, nós estamos movendo-nos agora no teste pré-clínico em doenças neurodegenerative e metabólicas.

Mas nós estamos testando como diversos outros genes/moléculas/caminhos contribuem a negociar os efeitos benéficos do exercício para a saúde, e como podem ser usados para desenvolver terapias novas.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o professor Jorge Ruas

Professor do líder molecular da fisiologia e do grupo para o grupo de investigação molecular e celular da fisiologia de exercício.

Jorge Ruas recebeu seu grau de Pharm.D. da universidade de Lisboa, Portugal, depois do qual iniciou o trabalho pre-doutoral em Karolinska Institutet. Durante seus estudos doutorais investigou como os níveis celulares do oxigênio podem regular a expressão genética, e recebeu em 2005 seu Ph.D. na pilha e na biologia molecular.Professor Jorge Ruas

Em 2006 transportou-se a Boston para levar a cabo estudos pos-doctoral na divisão do metabolismo e doença crónica no Dana-Farber Cancer Institute e na Faculdade de Medicina de Harvard. Durante este período centrou-se sobre o estudo das redes transcricionais que controlam a fisiologia do músculo esqueletal.

O Dr. Ruas estabelece seu laboratório no departamento da fisiologia e da farmacologia em Karolinska Institutet em julho de 2011. Em 2016 transformou-se professor adjunto e em 2020 professor da fisiologia molecular. Seu grupo de investigação estuda a fisiologia molecular do exercício físico e como usar este conhecimento para desenvolver terapias novas.

Emily Henderson

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Emily Henderson

During her time at AZoNetwork, Emily has interviewed over 200 leading experts in all areas of science and healthcare including the World Health Organization and the United Nations. She loves being at the forefront of exciting new research and sharing science stories with thought leaders all over the world.

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