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Structure de postfusion de protéine de la pointe SARS-CoV-2

La protéine de pointe du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) est critique pour la fusion de membrane et le viral infection éventuel. Les virus enveloppés utilisent les machines hautement spécifiques de protéine pour porter les membranes du virus et de la cellule hôte assez proches pour la fusion de membrane. Cependant, les machines spécialisées de protéine pour la fusion de membrane et le mécanisme moléculaire qui introduit l'activité de fusion restent peu claires.

Une étude neuve publiée dans PNAS propose une structure in situ plus de haute résolution de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 dans sa condition de postfusion. La représentation a permis aux chercheurs de voir les conditions d'oligomérisation de la protéine de pointe sur la membrane virale et peut impliquer un mécanisme potentiel d'action pour que la capacité de SARS-CoV-2 protège par fusible avec la membrane d'une cellule hôte.

Vu la crise de santé publique mondiale, fusion virale de membrane est sous l'enquête lourde et sert d'objectif important aux vaccins et à d'autres traitements antiviraux.

Notre étude facilitera une meilleure compréhension du mécanisme de la fusion SARS-CoV-2 et être avantageux pour le développement viral d'inhibiteur d'entrée, » a écrit les chercheurs.

L'étude

L'équipe avait l'habitude la tomographie de cryo-électron pour observer les protéines de pointe de prefusion et de postfusion de plusieurs virus SARS-CoV-2 inactivés par la β-propiolactone.

Leurs observations proposent un mécanisme moléculaire potentiel pour la formation de pore de la fusion SARS-CoV-2. La sous-unité S1 de SARS-CoV-2 et le récepteur ACE2 humain grippent, menant à l'exposition de la sous-unité S2. La sous-unité S2 subit une modification conformationnelle irréversible pour insérer son peptide hydrophobe de fusion dans l'autre membrane des cellules. Si une autre glycoprotéine de pointe est près, ils oligomerize et forment les structures adjacentes ou étant branchées.

La condition oligomère peut avoir comme conséquence la concentration accrue en glycoprotéine de pointe dans la région locale. Faire ainsi peut introduire la déstabilisation localisée des bilayers de lipide, fournissant une possibilité de former les pores viraux de fusion.

« Si notre modèle proposé pour des oligomérisations de vapeur de postfusion est correct, le vapeur de perfusion devrait être assez proche entre eux à l'avance, avant que le réarrangement du domaine S2, parce que de l'échange financier de domaine à avoir lieu, » ait expliqué l'équipe de recherche.

Une distance maximale approximativement de 30 nanomètre a été estimée de la distance de paires la plus proche de la glycoprotéine de pointe de prefusion, qui était en quelque sorte plus longue que la distance de la glycoprotéine de pointe de postfusion. Bien que les chercheurs théorisent la distance proche a pu avoir été à cause du réarrangement du domaine S2 dans la condition de postfusion.

Les études précédentes avaient indiqué que les domaines HR1 et HR2 agissent l'un sur l'autre pour diminuer la distance entre viral et les membranes cellulaires. La distance se rétrécit assez pour permettre la formation des pores de fusion. Par conséquent, la fusion de paquet de six-helice (6-HB) peut être un objectif critique pour les inhibiteurs viraux d'entrée.

Dans l'étude actuelle, la structure cristalline de la glycoprotéine 6-HB de la pointe SARS-CoV-2 a été assimilé dépeinte dans les plans in situ avec des sites de glycosylation et l'emplacement du domaine de transmembrane. Les découvertes proposent que 6-HB reste hautement stable sur la membrane des virus naturels.

Une autre observation supportant le mécanisme proposé du chercheur est l'exposition extérieure du trimère HR1 quand le motif HR2 et sa glycosylation ne sont pas présents. Supplémentaire, le site de glycosylation N1158 est à l'accepteur de S2P6, un anticorps de neutralisation qui peut bloquer la fusion de membrane de bêtas coronaviruses. La glycosylation N1158 a pu être impliquée en protégeant l'accepteur de S2P6, permettant à 6-HB de former.

Les chercheurs notent que les futurs anticorps 6-HB-targeting conçus pour bloquer le viral infection devraient se concentrer sur l'obstacle stérique des sites de glycosylation dans le postfusion SARS-CoV-2.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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