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Struttura del postfusion della proteina della punta SARS-CoV-2

La proteina della punta di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) è critica per fusione della membrana e l'infezione virale finale. I virus avvolti utilizzano il macchinario altamente specifico della proteina per portare le membrane sia del virus che della fine della cellula ospite abbastanza per fusione della membrana. Tuttavia, il macchinario specializzato della proteina per fusione della membrana ed il meccanismo molecolare che promuove l'attività di fusione rimane poco chiaro.

Un nuovo studio pubblicato in PNAS propone una struttura in situ più di alta risoluzione della proteina della punta SARS-CoV-2 nel suo stato di postfusion. La rappresentazione ha permesso che i ricercatori osservassero gli stati di oligomerizzazione della proteina della punta sulla membrana virale e che può arguire un meccanismo potenziale di atto affinchè la capacità di SARS-CoV-2 fonda con la membrana di una cellula ospite.

Dato la crisi di salute pubblica mondiale, la fusione virale della membrana è nell'ambito di ricerca pesante e servisce da obiettivo importante per i vaccini ed altri farmaci antivirali.

Il nostro studio faciliterà una migliore comprensione del meccanismo di fusione SARS-CoV-2 ed essere utile per lo sviluppo virale dell'inibitore dell'entrata,„ ha scritto i ricercatori.

Lo studio

Il gruppo ha usato la tomografia dell'cryo-elettrone per osservare le proteine della punta di postfusion e di prefusion di parecchi virus SARS-CoV-2 inattivati dal β-propiolattone.

Le loro osservazioni suggeriscono un meccanismo molecolare potenziale per formazione del poro di fusione SARS-CoV-2. L'sottounità S1 da SARS-CoV-2 ed il ricevitore umano ACE2 legano, piombo all'esposizione dell'sottounità S2. L'sottounità S2 subisce un cambiamento conformazionale irreversibile per inserire il suo peptide idrofobo di fusione nell'altra membrana delle cellule. Se un'altra glicoproteina della punta è vicino, oligomerize e formano le strutture adiacenti o di ramificazioni.

Lo stato oligomerico può provocare la concentrazione aumentata nella glicoproteina della punta nella regione locale. Agire in tal modo può promuovere la destabilizzazione localizzata dei doppii strati lipidici, dante una possibilità formare i pori virali di fusione.

“Se il nostro modello proposto per le oligomerizzazioni del postfusion ss è corretto, l'aspersione ss dovrebbe essere abbastanza vicina l'un l'altro in anticipo, prima che la riorganizzazione del dominio S2, dato che dello scambio del dominio da avere luogo,„ ha spiegato il gruppo di ricerca.

Una distanza di punta di circa 30 nanometro è stata stimata dalla distanza di paia più vicina della glicoproteina della punta di prefusion, che era piuttosto più lunga della distanza della glicoproteina della punta di postfusion. Sebbene i ricercatori teorizzino la distanza vicina può essere a causa della riorganizzazione del dominio S2 nello stato di postfusion.

Gli studi precedenti avevano indicato che i domini HR1 e HR2 interagiscono per accorciare la distanza fra le membrane virali e cellulari. La distanza limita abbastanza per permettere la formazione di pori di fusione. Di conseguenza, la fusione del gruppo dell'sei-elica (6-HB) può essere un obiettivo critico per gli inibitori virali dell'entrata.

Nello studio corrente, il sistema cristallino della glicoproteina 6-HB della punta SARS-CoV-2 è stato descritto similmente nelle mappe in situ con i siti della glicosilazione e la posizione del dominio del transmembrane. I risultati suggeriscono che 6-HB rimanga altamente stabile sulla membrana dei virus naturali.

Un'altra osservazione che supporta il meccanismo proposto del ricercatore è l'esposizione esterna del trimero HR1 quando il motivo HR2 e la sua glicosilazione non sono assenti. Ulteriormente, il sito N1158 della glicosilazione è alla sede del legame di S2P6, un anticorpo di neutralizzazione che può bloccare la fusione della membrana di beta coronaviruses. La glicosilazione N1158 ha potuto partecipare a proteggere la sede del legame di S2P6, permettendo che 6-HB si formi.

I ricercatori notano che gli anticorpi futuri 6-HB-targeting destinati per bloccare l'infezione virale dovrebbero mettere a fuoco sull'ostacolo sterico dai siti della glicosilazione in postfusion SARS-CoV-2.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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