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Estrutura do postfusion da proteína do ponto SARS-CoV-2

A proteína do ponto do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é crítica para a fusão da membrana e a infecção viral eventual. Os vírus envolvidos usam a maquinaria altamente específica da proteína para trazer as membranas do vírus e do fim da pilha de anfitrião bastante para a fusão da membrana. Contudo, a maquinaria especializada da proteína para a fusão da membrana e o mecanismo molecular que promove a actividade da fusão permanece obscura.

Um estudo novo publicado em PNAS propor uma estrutura in situ mais de alta resolução da proteína do ponto SARS-CoV-2 em seu estado do postfusion. A imagem lactente permitiu que os pesquisadores vissem os estados do oligomerization de proteína do ponto na membrana viral e pode pressupr um mecanismo potencial da acção para que a capacidade de SARS-CoV-2 funda com a membrana de uma pilha de anfitrião.

Dado a crise de saúde pública mundial, a fusão viral da membrana está sob a investigação pesada e serve como um alvo principal para vacinas e outras medicamentações antivirosas.

Nosso estudo facilitará uma compreensão melhor do mecanismo da fusão SARS-CoV-2 e para ser benéfico para a revelação viral do inibidor da entrada,” escreveu os pesquisadores.

O estudo

A equipe usou o tomografia do cryo-elétron para observar as proteínas do ponto do prefusion e do postfusion de diversos vírus SARS-CoV-2 neutralizados pelo β-propiolactone.

Suas observações sugerem um mecanismo molecular potencial para a formação do poro da fusão SARS-CoV-2. A subunidade S1 de SARS-CoV-2 e o receptor ACE2 humano ligam, conduzindo à exposição da subunidade S2. A subunidade S2 submete-se a uma mudança conformational irreversível para introduzir seu peptide hidrofóbica da fusão na outra membrana de pilha. Se uma outra glicoproteína do ponto está próximo, oligomerize e formam estruturas adjacentes ou ramificando.

O estado oligomeric pode conduzir à concentração aumentada da glicoproteína do ponto na região local. Fazer assim pode promover a desestabilização localizada de bilayers do lipido, abrindo uma oportunidade de formar os poros virais da fusão.

“Se nosso modelo propor para oligomerizations do postfusion Ss está correcto, a perfusão Ss deve ser próxima bastante entre si adiantado, antes que o rearranjo do domínio S2, porque da troca do domínio a ocorrer,” explicou a equipa de investigação.

Uma distância máxima de aproximadamente 30 nanômetro foi calculada da distância a mais próxima dos pares da glicoproteína do ponto do prefusion, que era um tanto mais longa do que a distância da glicoproteína do ponto do postfusion. Embora os pesquisadores teorizem a distância próxima pode ter sido devido ao rearranjo do domínio S2 no estado do postfusion.

Os estudos precedentes tinham indicado que os domínios HR1 e HR2 interagem para encurtar a distância entre as membranas virais e celulares. A distância reduz bastante para permitir a formação de poros da fusão. Conseqüentemente, a fusão do pacote da seis-hélice (6-HB) pode ser um alvo crítico para inibidores virais da entrada.

No estudo actual, a estrutura de cristal da glicoproteína 6-HB do ponto SARS-CoV-2 foi descrita similarmente nos mapas in situ junto com locais do glycosylation e o lugar do domínio da transmembrana. Os resultados sugerem que 6-HB permaneça altamente estável na membrana de vírus naturais.

Uma outra observação que apoia o mecanismo propor do pesquisador é a exposição externa do trimer HR1 quando o motivo HR2 e seu glycosylation não estão actuais. Adicionalmente, o local N1158 do glycosylation está no local obrigatório de S2P6, um anticorpo de neutralização que possa obstruir a fusão da membrana de beta coronaviruses. O glycosylation N1158 podia ser envolvido em proteger o local obrigatório de S2P6, permitindo que 6-HB forme.

Os pesquisadores notam que os anticorpos 6-HB-targeting futuros projetados obstruir a infecção viral devem se centrar sobre o obstáculo steric dos locais do glycosylation no postfusion SARS-CoV-2.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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