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Estructura del postfusion de la proteína del pico SARS-CoV-2

La proteína del pico del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) es crítica para la fusión de la membrana y la infección viral eventual. Los virus envueltos utilizan la maquinaria altamente específica de la proteína para traer las membranas del virus y del cierre de la célula huesped suficientes para la fusión de la membrana. Sin embargo, la maquinaria especializada de la proteína para la fusión de la membrana y el mecanismo molecular que asciende actividad de la fusión sigue siendo no entendible.

Un nuevo estudio publicado en PNAS propone una estructura in situ más de alta resolución de la proteína del pico SARS-CoV-2 en su estado del postfusion. La proyección de imagen permitió que los investigadores vieran los estados de la oligomerización de la proteína del pico en la membrana viral y puede deducir un mecanismo potencial de la acción para que la capacidad de SARS-CoV-2 funda con la membrana de una célula huesped.

Dado la crisis de salud pública mundial, la fusión viral de la membrana está bajo investigación pesada y sirve como objetivo importante para las vacunas y otras medicaciones antivirus.

Nuestro estudio facilitará una mejor comprensión del mecanismo de la fusión SARS-CoV-2 y ser beneficioso para el revelado viral del inhibidor del asiento,” escribió a los investigadores.

El estudio

Las personas utilizaron la tomografía del cryo-electrón para observar las proteínas del pico del prefusion y del postfusion de varios virus SARS-CoV-2 desactivados por la β-propiolactona.

Sus observaciones sugieren un mecanismo molecular potencial para la formación del poro de la fusión SARS-CoV-2. La subunidad S1 de SARS-CoV-2 y el receptor humano ACE2 atan, llevando a la exposición de la subunidad S2. La subunidad S2 experimenta un cambio conformacional irreversible para insertar su péptido hidrofóbico de la fusión en la otra membrana celular. Si otra glicoproteína del pico está cerca, oligomerize y forman las estructuras adyacentes o que se ramifican.

El estado oligomérico puede dar lugar a la concentración creciente de la glicoproteína del pico en la región local. El hacer tan puede ascender la desestabilización localizada de los bilayers del lípido, abriendo una oportunidad de formar poros virales de la fusión.

“Si nuestro modelo propuesto para las oligomerizaciones del postfusion Ss está correcto, la perfusión Ss debe estar bastante cercana el uno al otro por adelantado, antes de que el cambio del dominio S2, porque del intercambio del dominio a ocurrir,” explicó al equipo de investigación.

Una distancia máxima de aproximadamente 30 nanómetro era estimada de la distancia más cercana de los pares de la glicoproteína del pico del prefusion, que era algo más larga que la distancia de la glicoproteína del pico del postfusion. Aunque los investigadores teoricen la distancia cercana pudo haber estado debido al cambio del dominio S2 en el estado del postfusion.

Los estudios anteriores habían indicado que los dominios HR1 y HR2 obran recíprocamente para acortar la distancia entre las membranas virales y celulares. La distancia se estrecha bastante para permitir la formación de poros de la fusión. Por lo tanto, la fusión del manojo de la seis-hélice (6-HB) puede ser un objetivo crítico para los inhibidores virales del asiento.

En el estudio actual, la estructura cristalina de la glicoproteína 6-HB del pico SARS-CoV-2 fue representada semejantemente en los mapas ines situ junto con sitios del glycosylation y la situación del dominio de la transmembrana. Las conclusión sugieren que 6-HB siga siendo altamente estable en la membrana de virus naturales.

Otra observación que soporta el mecanismo propuesto del investigador es la exposición exterior del trímero HR1 cuando el adorno HR2 y su glycosylation no están presentes. Además, el sitio N1158 del glycosylation está en el punto de enlace de S2P6, un anticuerpo de neutralización que pueda cegar la fusión de la membrana de coronaviruses beta. El glycosylation N1158 podía estar implicado en blindar el punto de enlace de S2P6, permitiendo que 6-HB forme.

Los investigadores observan que los anticuerpos futuros 6-HB-targeting diseñados para cegar la infección viral deben centrarse en obstáculo estérico de sitios del glycosylation en el postfusion SARS-CoV-2.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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