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Le celle erogarici con ematopoiesi clonale possono migliorare i risultati del trapianto del midollo osseo

L'ematopoiesi clonale, una circostanza in cui le mutazioni connesse con i cancri di sangue sono trovate nel sangue della gente in buona salute, è comune con invecchiamento. Nel cercare la cellula staminale appropriata/i donatori midollo osseo, i clinici tendono a restare a partire dai donatori più anziani con ematopoiesi clonale (CH) a causa delle preoccupazioni circa passare le cellule staminali potenzialmente premaligne al destinatario.

Tuttavia, un nuovo studio, co-creato dai ricercatori al centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel e dal Dana-Farber Cancer Institute a Boston, ha trovato una curva interessante: In alcuni pazienti che hanno ricevuto un trapianto della cellula staminale, le celle erogarici con il CH possono migliorare la sopravvivenza globale e sana e diminuire il rischio di ricaduta.

Un rapporto sulla ricerca, pubblicata il 18 novembre nel giornale dell'oncologia clinica nel giornale dell'oncologia clinica, fornisce la prova scientifica che le persone invecchiano 40 o più vecchio con il CH non dovrebbe necessariamente escludersi da donazione della cellula staminale. Poiché i fratelli germani relativi abbinati spesso sono considerati le migliori opzioni disponibili per i pazienti che subiscono il trapianto della cellula staminale, la presenza di CH, specialmente in fratelli germani più anziani, non dovrebbe necessariamente essere criteri di un'esclusione per donazione, dice il co-author Lukasz Gondek, M.D., il Ph.D., un assistente universitario di studio dell'oncologia alla scuola di medicina di Johns Hopkins University.

Il documento fornisce la prova che i donatori con le mutazioni in DNMT3A, il gene il più comunemente commovente nel CH, possono essere usati sicuro. Inoltre, in alcuni casi, facendo uso dei donatori con le mutazioni di DNMT3A può essere utile, come le celle immuni erogarici mutate possono fornire un migliore effetto anti-leucemico.„

Lukasz Gondek, M.D., Ph.D., assistente universitario di oncologia, scuola di medicina di Johns Hopkins University

Tuttavia, altri tipi più rari di CH possono produrre i risultati indesiderabili, Gondek precisa.

Per lo studio, i ricercatori hanno valutato l'impatto del CH dalle età 40 dei donatori o più vecchio sui risultati clinici in destinatari. Facendo uso della generazione seguente che ordina le tecniche, i ricercatori hanno identificato il CH in 388 (22,5%) di 1.727 paia del donatore-destinatario curati al centro o al Dana-Farber Cancer Institute del Cancro di Johns Hopkins Kimmel fra 2000 e 2016. La prevalenza aumentata con l'età dei donatori, in modo dal CH era presenti in 12,6% delle età dei donatori 40-49; 26,6% delle età dei donatori 50-59; e 41,2% dei donatori invecchiano 60 o più vecchio.

In generale, il CH era presente in 22,5% dei donatori, con le mutazioni (nei 5,2%) geni DNMT3A (14,6%) e TET2 che sono il più comune. Entrambi i geni sono associati con la leucemia mieloide acuta. I ricercatori hanno trovato 302 mutazioni in DNMT3A in 253 donatori e 96 mutazioni in TET2 in 89 donatori. Da tutti i donatori con il CH, 301 (77,5%) hanno avuti soltanto una mutazione.

Nelle impostazioni del non trapianto, nelle mutazioni DNMT3A e TET2 hanno determinato la massa dell'associazione con i risultati infiammatori come la malattia cardiovascolare, mentre altre mutazioni sono state associate con un elevato rischio della progressione ai cancri di sangue, Gondek dice. A causa di questo, i ricercatori hanno guardato specificamente per le associazioni di risultati dai donatori con soltanto le mutazioni di DNMT3A, soltanto le mutazioni TET2 e le mutazioni in geni all'infuori di DNMT3A e di TET2.

Il donatore DNMT3A CH è stato trovato per essere associato significativamente con i risultati dei destinatari. Quelli di cui i donatori hanno avuti DNMT3A CH avevano migliorato la sopravvivenza globale, la sopravvivenza senza progressione (sopravvivenza senza progressione della malattia) e un rischio diminuito di ricaduta in paragone ai destinatari di cui i donatori non hanno avuti CH.

I ricercatori hanno guardato le celle immuni e la malattia del trapianto contro l'ospite erogarici (quando le celle erogarici attaccano i tessuti riceventi) e con attività di innesto-contro-leucemia, la capacità delle celle immuni erogarici di mirare ed eliminare a tutte le celle di circolazione di leucemia in destinatari. DNMT3A CH è stato associato con un rischio aumentato di malattia del trapianto contro l'ospite cronica in destinatari che hanno ricevuto la profilassi standard di malattia del innesto-contro-host. Inoltre, la presenza di DNMT3A CH è stata associata con la migliore sopravvivenza globale e sana (ora per le morti ci 0.62-0.98 di 95%, di 0,78, P=0.037) ed ha diminuito il rischio di ricaduta (ora per le ricadute ci 0.57-0.96 di 95%, di 0,74, P=0.022). Al contrario, non c'era effetto sul risultato dei destinatari in coloro che ha ricevuto la ciclofosfoammide come profilassi di malattia del innesto-contro-host. Poiché la malattia del innesto-contro-host è associata frequentemente con effetto antileukemic, è probabile che le celle immuni erogarici che portano le mutazioni di DNMT3A aumentano l'attività antitumorale. La ciclofosfoammide del post-trapianto che fornisce un controllo di malattie molto efficace del innesto-contro-host può sopprimere o eliminare i linfociti erogatori ed annullare significativamente l'effetto della mutazione di DNMT3A.

Dato il fatto che il CH è stato associato con i cancri ematologici, lo studio ha guardato col rischio della leucemia della donatore-cella, una circostanza in cui le celle erogarici “in buona salute„ provocano la leucemia nei destinatari. Otto destinatari non ne hanno sviluppato la leucemia della donatore-cella, di loro che risultano dal donatore CH con un singolo DNMT3A o la mutazione TET2. La predisposizione e le mutazioni genetiche ereditarie in geni spliceosome quali SRSF2, U2AF1, SF3B1 e TP53 sono state associate con la leucemia della donatore-cella. Spliceosomes RNA-sta modificando il macchinario cellulare che influenza la produzione della proteina.

La ricerca è in corso, Gondek dice.

Oltre a Gondek, gli scienziati che hanno contribuito al lavoro includono Lin Zhao, Bryan Hambley, Rafael Madero-Marroquin, Shiyu Wang, Christopher D. Gocke, Amy E. DeZern e Richard J. Jones. Gli autori supplementari provenivano da Brigham e dall'ospedale delle donne, Boston; Harvard University, Boston; il vasto istituto del MIT e di Harvard, Cambridge, Massachusetts; l'università di Washington, Seattle; e policlinico di Massachusetts, Boston.

Il lavoro è stato supportato dagli istituti della sanità nazionali (concessioni K08CA204734, P01CA229092, K08HL136894, R01HL156144), le fondamenta di ricerca sul cancro di Damon Runyon, il fondo di Lisa e di Alan Dynner, il James A. e fondo di Lois J. Champy Family, il fondo di formazione e di ricerca di Adams del coniglietto e dell'atleta, Ted e banca dei tessuti di Eileen Pasquarello nelle malignità ematologiche e nella funzione di memoria di manipolazione delle cellule delle famiglie di O'Reilly e di Connell.