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As pilhas fornecedoras com hematopoiesis clonal podem melhorar resultados da transplantação da medula

O hematopoiesis Clonal, uma circunstância em que as mutações associadas com os cancros de sangue são encontradas no sangue de povos saudáveis, é comum com envelhecimento. Ao procurar a célula estaminal/doadores apropriados medula, os clínicos tendem a ficar longe de uns doadores mais idosos com hematopoiesis clonal (CH) devido aos interesses sobre a passagem de células estaminais potencial premalignant ao receptor.

Contudo, um estudo novo, co-sido o autor por pesquisadores no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel e por Dana-Farber Cancer Institute em Boston, encontrou uma curva interessante: Em alguns pacientes que receberam uma transplantação da célula estaminal, as pilhas fornecedoras com CH podem melhorar total e a sobrevivência sã e para reduzir o risco de tem uma recaída.

Um relatório na pesquisa, publicada o 18 de novembro no jornal da oncologia clínica no jornal da oncologia clínica, fornece a prova científica que os indivíduos envelhecem 40 ou mais velho com CH não deve necessariamente ser excluído da doação da célula estaminal. Desde que os irmãos relacionados combinados são considerados frequentemente as melhores opções disponíveis para os pacientes que se submetem à transplantação da célula estaminal, a presença de CH, particularmente em uns irmãos mais idosos, não deve necessariamente ser critérios de uma exclusão para a doação, diz o co-autor Lukasz Gondek do estudo, M.D., Ph.D., um professor adjunto da oncologia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

O papel fornece a evidência que os doadores com mutações em DNMT3A, o gene o mais geralmente afetado no CH, podem com segurança ser usados. Além disso, em alguns casos, usar os doadores com mutações de DNMT3A pode ser benéfica, enquanto as pilhas imunes fornecedoras transformadas podem fornecer um efeito anti-leucêmico melhor.”

Lukasz Gondek, M.D., Ph.D., professor adjunto da oncologia, Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Contudo, outros tipos mais raros de CH podem produzir resultados indesejáveis, Gondek indicam.

Para o estudo, os investigador avaliaram o impacto do CH da idade 40 dos doadores ou mais velho em resultados clínicos nos receptores. Usando a próxima geração que arranja em seqüência técnicas, os pesquisadores identificaram o CH em 388 (22,5%) de 1.727 pares do doador-receptor tratados no centro ou em um Dana-Farber Cancer Institute do cancro de Johns Hopkins Kimmel entre 2000 e 2016. A predominância aumentada com a idade dos doadores, assim que o CH estaram presente em 12,6% de idades dos doadores 40-49; 26,6% de idades dos doadores 50-59; e 41,2% dos doadores envelhecem 60 ou mais velho.

Total, o CH estou presente em 22,5% dos doadores, com mutações (nos 5,2%) genes DNMT3A (14,6%) e TET2 que são o mais comum. Ambos os genes são associados com a leucemia mielóide aguda. Os pesquisadores encontraram 302 mutações em DNMT3A em 253 doadores e 96 mutações em TET2 em 89 doadores. Fora de todos os doadores com CH, 301 (77,5%) teve somente uma mutação.

Em ajustes da não-transplantação, em mutações DNMT3A e TET2 conduziram o volume da associação com resultados inflamatórios como a doença cardiovascular, quando outras mutações forem associadas com um risco mais alto de progressão aos cancros de sangue, Gondek diz. Devido a isto, os investigador olharam especificamente para associações dos resultados dos doadores com somente mutações de DNMT3A, somente mutações TET2, e mutações nos genes diferentes de DNMT3A e de TET2.

O doador DNMT3A CH foi encontrado para ser associado significativamente com os resultados dos receptores. Aqueles cujos os doadores tiveram DNMT3A CH tinham melhorado a sobrevivência total, a sobrevivência progressão-livre (sobrevivência sem progressão da doença), e um risco reduzido de têm uma recaída quando comparados com os receptores cujos os doadores não tiveram o CH.

Os investigador olharam as pilhas imunes e a doença fornecedoras do enxerto-contra-anfitrião (quando as pilhas fornecedoras atacam tecidos destinatários), e com a actividade da enxerto-contra-leucemia, a capacidade das pilhas imunes fornecedoras para visar e eliminar todas as pilhas de circulação da leucemia nos receptores. DNMT3A CH foi associado com um risco aumentado de doença crônica do enxerto-contra-anfitrião nos receptores que receberam a profilaxia padrão da doença do enxerto-contra-anfitrião. Além disso, a presença de DNMT3A CH foi associada com a melhor sobrevivência total e sã (hora para a morte CI 0.62-0.98 de 0,78, de 95%, P=0.037) e reduziu o risco de tem uma recaída (a hora para tem uma recaída CI 0.57-0.96 de 0,74, de 95%, P=0.022). Pelo contraste, não havia nenhum efeito no resultado dos receptores naqueles que receberam o cyclophosphamide como uma profilaxia da doença do enxerto-contra-anfitrião. Desde que a doença do enxerto-contra-anfitrião é associada freqüentemente com o efeito antileukemic, é provável que as pilhas imunes fornecedoras que levam mutações de DNMT3A aumentam a actividade antitumorosa. o cyclophosphamide da Cargo-transplantação que fornece um controlo de enfermidades muito eficaz do enxerto-contra-anfitrião pode significativamente suprimir ou eliminar os linfócitos fornecedores e anular o efeito da mutação de DNMT3A.

Dado o facto de que o CH estêve associado com os cancros hematológicos, o estudo olhou com risco da leucemia da doador-pilha, uma circunstância em que as pilhas fornecedoras “saudáveis” causam a leucemia nos receptores. Oito receptores não desenvolveram a leucemia da doador-pilha, as nenhumas delas que elevaram do doador CH com um único DNMT3A ou a mutação TET2. A predisposição e as mutações genéticas hereditárias em genes spliceosome tais como SRSF2, U2AF1, SF3B1 e TP53 foram associadas com a leucemia da doador-pilha. Spliceosomes RNA-está editando a maquinaria celular que influencia a produção da proteína.

A pesquisa é em curso, Gondek diz.

Além do que Gondek, os cientistas que contribuíram ao trabalho incluem Lin Zhao, Bryan Hambley, Rafael Madero-Marroquin, Shiyu Wang, Christopher D. Gocke, Amy E. DeZern, e Richard J. Jones. Os autores adicionais eram de Brigham e de hospital das mulheres, Boston; Universidade de Harvard, Boston; o instituto largo de MIT e de Harvard, Cambridge, Massachusetts; a universidade de Washington, Seattle; e Hospital Geral de Massachusetts, Boston.

O trabalho foi apoiado pelos institutos de saúde nacionais (concessões K08CA204734, P01CA229092, K08HL136894, R01HL156144), a fundação de investigação do cancro de Damon Runyon, o fundo de Alan e de Lisa Dynner, o James A. e fundo de Lois J. Champy Família, o fundo da educação e de pesquisa do jóquei e do Adams do coelho, o Ted e banco de tecido de Eileen Pasquarello em malignidades hematológicas, e na facilidade do núcleo da manipulação da pilha das famílias de Connell e de O'Reilly.