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Las células dispensadoras de aceite con hematopoyesis clónica pueden perfeccionar resultados del trasplante de la médula

La hematopoyesis clónica, una condición en la cual las mutaciones asociadas a los cánceres de sangre se encuentren en la sangre de la gente sana, es común con el envejecimiento. Al buscar a donantes apropiados de la médula de la célula madre/, los clínicos tienden a tirante lejos de más viejos donantes con hematopoyesis clónica (CH) debido a preocupaciones por el paso de las células madres potencialmente premalignas al beneficiario.

Sin embargo, un nuevo estudio, co-sido autor por los investigadores en el centro del cáncer de Johns Hopkins Kimmel y Dana-Farber Cancer Institute en Boston, encontró una curva interesante: En algunos pacientes que han recibido un trasplante de la célula madre, las células dispensadoras de aceite con el CH pueden perfeccionar supervivencia total y sana y reducir el riesgo de recaída.

Un parte sobre la investigación, publicada el 18 de noviembre en el gorrón de la oncología clínica en el gorrón de la oncología clínica, proporciona prueba científica que los individuos envejecen 40 o más viejo con el CH no debe ser excluido necesariamente de la donación de la célula madre. Puesto que consideran a los hermanos relacionados igualados a menudo las mejores opciones disponibles para los pacientes que experimentan el trasplante de la célula madre, la presencia de CH, determinado en más viejos hermanos, no debe necesariamente ser consideraciones de una exclusión para la donación, dice al co-autor Lukasz Gondek, M.D., Ph.D., profesor adjunto del estudio de la oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins.

El papel proporciona pruebas que los donantes con mutaciones en DNMT3A, el gen lo más común posible afectado del CH, pueden ser utilizados con seguridad. Por otra parte, a veces, usando los donantes con mutaciones de DNMT3A puede ser beneficioso, mientras que las células inmunes dispensadoras de aceite transformadas pueden ofrecer un mejor efecto anti-leucémico.”

Lukasz Gondek, M.D., Ph.D., profesor adjunto de la oncología, Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins

Sin embargo, otros tipos más raros de CH pueden producir los resultados indeseables, Gondek señalan.

Para el estudio, los investigadores evaluaron el impacto del CH de la edad 40 de los donantes o más viejo en resultados clínicos en beneficiarios. Usando la generación siguiente que ordenaba técnicas, los investigadores determinaron el CH en 388 (22,5%) de 1.727 pares del donante-beneficiario tratados en el centro o el Dana-Farber Cancer Institute del cáncer de Johns Hopkins Kimmel entre 2000 y 2016. La incidencia creciente con la edad de los donantes, así que el CH estaban presentes en 12,6% de edades de los donantes 40-49; 26,6% de edades de los donantes 50-59; y 41,2% de donantes envejecen 60 o más viejo.

Total, el CH estaba presente en 22,5% de donantes, con mutaciones en (los 5,2%) genes DNMT3A (14,6%) y TET2 que eran el más común. Ambos genes se asocian a leucemia mieloide aguda. Los investigadores encontraron 302 mutaciones en DNMT3A en 253 donantes y 96 mutaciones en TET2 en 89 donantes. Fuera de todos los donantes con el CH, 301 (77,5%) tenían solamente una mutación.

En fijaciones del no-trasplante, las mutaciones DNMT3A y TET2 han impulsado el bulto de la asociación con resultados inflamatorios como enfermedad cardiovascular, mientras que otras mutaciones se han asociado a un riesgo más alto de la progresión a los cánceres de sangre, Gondek dice. Debido a esto, los investigadores observaban específicamente para las asociaciones de los resultados de donantes con solamente mutaciones de DNMT3A, solamente las mutaciones TET2, y las mutaciones en genes con excepción de DNMT3A y de TET2.

Encontraron al donante DNMT3A CH para ser asociado importante a los resultados de los beneficiarios. Los cuyos donantes tenían DNMT3A CH habían perfeccionado supervivencia total, la supervivencia progresión-libre (supervivencia sin la progresión de la enfermedad), y un riesgo reducido de recaída en comparación con los beneficiarios cuyos donantes no tenían CH.

Los investigadores observaban las células inmunes y la enfermedad dispensadoras de aceite del injerto-comparado con-ordenador principal (cuando las células dispensadoras de aceite atacan tejidos receptores), y con la actividad de la injerto-comparado con-leucemia, la capacidad de las células inmunes dispensadoras de aceite de apuntar y de eliminar cualquier célula de circulación de la leucemia en beneficiarios. DNMT3A CH fue asociado a un riesgo creciente de enfermedad crónica del injerto-comparado con-ordenador principal en los beneficiarios que recibieron profilaxis estándar de la enfermedad del injerto-comparado con-ordenador principal. Por otra parte, la presencia de DNMT3A CH fue asociada a una mejor supervivencia total y sana (hora para la muerte ci 0.62-0.98 de 0,78, del 95%, P=0.037) y redujo el riesgo de la recaída (hora para la recaída ci 0.57-0.96 de 0,74, del 95%, P=0.022). Por el contrario, no había efecto sobre el resultado de los beneficiarios en los que recibieron el ciclofosfamida como profilaxis de la enfermedad del injerto-comparado con-ordenador principal. Puesto que la enfermedad del injerto-comparado con-ordenador principal se asocia con frecuencia a efecto antileukemic, es probable que las células inmunes dispensadoras de aceite que llevan mutaciones de DNMT3A aumenten actividad antitumores. el ciclofosfamida del Poste-trasplante que ofrece un control de enfermedades muy efectivo del injerto-comparado con-ordenador principal puede suprimir o eliminar los linfocitos dispensadores de aceite y anular importante el efecto de la mutación de DNMT3A.

Dado el hecho de que el CH se ha asociado a los cánceres hematológicos, el estudio observaba con riesgo de la leucemia de la donante-célula, una condición en la cual las células dispensadoras de aceite “sanas” dan lugar a leucemia en los beneficiarios. Ocho beneficiarios no desarrollaron leucemia de la donante-célula, ninguna de ellos que se presentaban del donante CH con un único DNMT3A o la mutación TET2. La predisposición y las mutaciones genéticas hereditarias en genes spliceosome tales como SRSF2, U2AF1, SF3B1 y TP53 fueron asociadas a leucemia de la donante-célula. Spliceosomes ARN-está corrigiendo la maquinaria celular que influencia la producción de la proteína.

La investigación está en curso, Gondek dice.

Además de Gondek, los científicos que contribuyeron al trabajo incluyen Lin Zhao, Bryan Hambley, Rafael Madero-Marroquin, Shiyu Wang, Christopher D. Gocke, Amy E. DeZern, y a Richard J. Jones. Los autores adicionales eran de Brigham y del hospital de las mujeres, Boston; Universidad de Harvard, Boston; el instituto amplio de MIT y de Harvard, Cambridge, Massachusetts; la universidad de Washington, Seattle; y Hospital General de Massachusetts, Boston.

El trabajo fue soportado por los institutos de la salud nacionales (concesiones K08CA204734, P01CA229092, K08HL136894, R01HL156144), el asiento de investigación de cáncer de Damon Runyon, el fondo de Alan y de Lisa Dynner, el James A. y fondo de Lois J. Champy Family, el fondo de la educación y de investigación del atleta y de Adams del conejito, Ted e inclinación lateral de tejido de Eileen Pasquarello en las malignidades hematológicas, y la instalación de la base de la manipulación de la célula de las familias de Connell y de O'Reilly.