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Interferone beta contro la variante di delta SARS-CoV-2

L'immunità naturale svolge un ruolo critico nella protezione noi dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l'agente patogeno di sindrome respiratorio acuto severo responsabile della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

Gli interferoni (IFNs) costituiscono una parte importante del sistema di difesa innato antivirale. Per stabilire un'infezione, SARS-CoV-2 deve attraversare questo meccanismo di difesa degli interferoni.

I reticoli molecolari degli agenti patogeni virali sono riconosciuti dai ricevitori di riconoscimento di forme che piombo all'attivazione delle cascate del segnale. Ciò causa l'induzione e la secrezione di IFNs come pure di altre citochine pro-infiammatorie.

Più ulteriormente, questi hanno secernuto la legatura di IFNs ai loro rispettivi ricevitori, che piombo all'induzione ed all'espressione di parecchi geni stimolati interferoni (ISGs).

Gli interferoni sono categorizzati in tre tipi: Tipo umano I IFNs (include IFNα e IFNβ), tipo II IFNs (include IFNγ) e tipo III IFN (include IFNλ1-4).

dovuto l'adattamento continuo di SARS-CoV-2 alla popolazione umana, le varianti multiple delle preoccupazioni (VOCs) sono emerso con il infectiousness aumentato e la sensibilità in diminuzione alle misure preventive o terapeutiche.

L'organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha classificato quattro varianti SARS-CoV-2 come VOCs: B.1.1.7, B.1.351, P.1 e B.1.617.2. Questi egualmente sono conosciuti come l'alfa, beta, la gamma e varianti di delta, rispettivamente.

Paragonando il risparmio di temi della replica delle varianti SARS-CoV-2 delle preoccupazioni all'isolato in anticipo di SARS-CoV-2

In uno studio recentemente pubblicato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, i ricercatori hanno studiato la differenza nel risparmio di temi della replica o nella sensibilità di IFN dei quattro VOCs.

Studio: La variante di delta di SARS-CoV-2 mantiene l
Studio: La variante di delta di SARS-CoV-2 mantiene l'alta sensibilità agli interferoni in celle umane del polmone. Credito di immagine: NIAID

Poiché la prima sequenza disponibile dell'isolato Wuhan-Hu-1, mutazioni è stata osservata nella glicoproteina di S, le proteine hanno compreso nella replica e nella fuga immune innata dell'isolato SARS-CoV-2 da febbraio 2020 (NL-02- 2020) e di quattro isolati del COV.

In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato la linea cellulare epiteliale umana Calu-3 del cancro polmonare ed hanno trovato che rispetto NL-02-2020 all'isolato, la variante di delta ripiegata con maggior risparmio di temi.

Inoltre, il SARS-CoV-2 alfa e le varianti di gamma hanno descritto i fenotipi intermedi, mentre la beta variante SARS-CoV-2 ripiegata con calo del rendimento ha confrontato moderatamente a NL-02-2020.

Il tipo epiteliale alveolare iPSC-derivato celle di II (iAT2) comprende una maggior parte le celle epiteliali alveolari polmonari ed è considerato gli obiettivi principali di SARS-CoV-2 nel polmone distale.

I ricercatori hanno osservato quello confrontato ad altri isolati SARS-CoV-2, la beta variante SARS-CoV-2 ripiegata moderatamente con calo del rendimento nelle celle iAT2.

Con l'aumento dalla nella perdita indotta da virus di celle AT2, la severità di COVID-19 egualmente aumenta. I risultati hanno indicato che la sensibilità dell'isolato NL-02-2020 era più verso IFNβ, IFNγ e IFNλ1 che verso IFNα2 in celle Calu-3.

Inoltre, è stato dimostrato che in presenza delle concentrazioni differenti di IFNs, l'alfa variante SARS-CoV-2 ha mostrato il più alta resistenza contro il trattamento di IFN.

Differenze dell
Differenze dell'amminoacido e cinetica della replica di SARS-CoV-2 e di VOCs iniziali. A, dipinto schematico della disposizione genomica SARS-CoV-2 e proteine (cima). Profilo degli scambi specifici di amminoacido confrontati alla sequenza di riferimento Hu-1 in un isolato europeo in anticipo del febbraio 2020 SARS-CoV-2 (NL-02-2020) e quattro varianti di preoccupazione per l'aspetto: Beta (B.1.351), alfa (B.1.1.7), gamma (P.1) e delta (B.1.617.2) come valutato tramite il montaggio d'ordinamento di prossima generazione del genoma completo. La B, RNA virale nel galleggiante delle celle Calu-3 infettate con le varianti indicate SARS-CoV-2 è stata quantificata da qRT-PCR all'infezione indicata del paletto dei timepoints (MOI 0,05). I valori del lavaggio Ctrl del giorno 0 sono stati sottratti dai dati indicati nel comitato. n=3±SEM. C, particelle contagiose SARS-CoV-2 nel galleggiante, corrispondendo al punto di tempo di post-infezione 72h indicato dentro (B). n=3±SEM. La D, RNA virale nel galleggiante delle celle iAT2 infettate con le varianti indicate SARS-CoV-2 è stata quantificata da qRT-PCR ai 2 giorni i valori di controllo che del lavaggio del giorno 0 di infezione del paletto (MOI 0,5) sono stati sottratti dai dati indicati nel comitato. n=3±SEM.

La variante di delta SARS-CoV-2 era almeno sensibile verso il trattamento di IFN come l'isolato NL-02-2020.

Ancora, come confrontato in celle Calu-3, il tipo II IFN era meno efficace contro SARS-CoV-2 in celle iAT2. L'alfa variante SARS-CoV-2 era il più minimo il vulnerabile a IFNs e le beta e di gamma varianti dell'alfa SARS-CoV-2, mostrano il più alta resistenza contro tipo III IFN. Il resti variabile di delta SARS-CoV-2 sensibile a IFNs quanto presto 2020 isolati SARS-CoV-2.

“L'alfa variante mostra la predisposizione diminuita a IFNs.„

I risultati hanno potuto contribuire a migliorare le terapie di IFN contro il COV di delta SARS-CoV-2

L'emergenza di SARS-CoV-2 VOCs ha potuto essere attribuita alle varie funzionalità come risparmio di temi della replica, il risparmio di temi dell'evasione immune e l'infettività di virion.

La combinazione resistenza del IFN di alfa della variante e della forma fisica aumentata della replica della variante di delta comporta un rischio aumentato per l'emergenza di nuovo COV che può essere più nocivo di VOCs esistente.

L'eliminazione in Nsp6 è stata trovata per essere un tratto comune fra l'alfa SARS-CoV-2 e gamma VOCs con la sensibilità diminuita a tipo III IFN.

Sensibilità dell
Sensibilità dell'interferone di NL-02-2020 e di VOCs. A, quantità normalizzata di RNA virale nel galleggiante delle celle Calu-3 infettate con le varianti indicate SARS-CoV-2 è stato quantificato da qRT-PCR 72h all'post-infezione (MOI 0,05, nessun IFN collocato a 100%). Le celle sono state infettate dopo trattamento i 3 giorni con ng/ml di IFNs (U/ml di α2, del β e dei γ 0,5, 5, 50 e 500) o di IFNλ1 (0,1, 1, 10 e 100) indicati. n=2±SEM. B, area nell'ambito dell'analisi della curva dei dati (A) nella rappresentazione della replica delle varianti in presenza di IFNs. Le linee rosse indicano la media sopra tutto il IFNs per una variante. C, Heatmap che video le differenze nella replicazione virale (area nell'ambito dell'analisi della curva) del VOCs confrontato alla variante NL-02-2020 sopra il trattamento di IFN delle celle Calu-3. La replica rossa e aumentata, verde, ha fatto diminuire alla la replica relativa della replica di NL-02-2020. Dati da (A). D, quantità normalizzata di RNA virale nel galleggiante delle celle iAT2 infettate con le varianti indicate SARS-CoV-2 come quantificate da qRT-PCR 48h all'post-infezione (MOI 0,5, nessun IFN collocato a 100%). Le celle sono state infettate per dopo trattamento i 2 giorni con IFNs indicato (α2, β e γ: 5, 50 e 500 U/ml) o ng/ml di IFNλ1 (1, 10 e 100). n=4±SEM. E, percentuale di RNA virale nel galleggiante delle celle iAT2 come una frazione fra non trattato e IFN ha trattato (500 IU/mL o 100 ng/mL). dati da (D). Le linee rosse indicano la media sopra tutto il IFNs per una variante. F, Heatmap che video le differenze del popolare nella replicazione virale del VOCs in celle iAT2 confrontate alla variante NL-02-2020 (collochi a 1) sopra il trattamento con IFN (500 IU/mL o 100 ng/mL). La replica rossa e aumentata, verde, ha fatto diminuire la replica a NL-02-2020 relativo. Dati da (D).

I risultati di studio indicano che IFNβ e IFNλ1 efficacemente inibiscono la variante di delta SARS-CoV-2 nel tipo epiteliale alveolare umano celle di II. Ciò può contribuire a migliorare alle le terapie basate IFN contro il COV corrente dominante di delta SARS-CoV-2.

“Più ulteriormente studia sui fattori determinanti molecolari della sensibilità diminuita di IFN e l'evasione immune innata migliore delle varianti emergenti SARS-CoV-2 altamente è autorizzata.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Saurabh Chaturvedi

Written by

Saurabh Chaturvedi

Saurabh Chaturvedi is a freelance writer from Jaipur, India. He is a gold medalist in Masters in Pharmaceutical Chemistry and has extensive experience in medical writing. He is passionate about reading and enjoys watching sci-fi movies.

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