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Interferona beta contra a variação do delta SARS-CoV-2

A imunidade natural joga um papel crítico em proteger-nos do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o micróbio patogénico responsável para a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

As interferonas (IFNs) constituem uma parte significativa do sistema de defesa inato antiviroso. Para estabelecer uma infecção, SARS-CoV-2 precisa de cruzar este mecanismo de defesa das interferonas.

Os testes padrões moleculars dos micróbios patogénicos virais são reconhecidos pelos receptors do reconhecimento de padrões que conduz à activação de cascatas do sinal. Isto causa a indução e a secreção de IFNs assim como de outros cytokines pro-inflamatórios.

Mais, estes segregaram o ligamento de IFNs a seus receptors respectivos, que conduz à indução e à expressão de diversos genes estimulados interferonas (ISGs).

As interferonas são categorizadas em três tipos: Tipo humano mim IFNs (inclui IFNα e IFNβ), tipo II IFNs (inclui IFNγ), e tipo III IFN (inclui IFNλ1-4).

Devido à adaptação contínua de SARS-CoV-2 à população humana, as variações múltiplas dos interesses (VOCs) emergiram com infectiousness aumentado e sensibilidade diminuída às medidas preventivas ou terapêuticas.

A Organização Mundial de Saúde (WHO) classificou quatro variações SARS-CoV-2 como VOCs: B.1.1.7, B.1.351, P.1, e B.1.617.2. Estes são sabidos igualmente como o alfa, beta, a gama, e as variações do delta, respectivamente.

Comparando a eficiência da réplica das variações SARS-CoV-2 dos interesses com o isolado adiantado de SARS-CoV-2

Em um estudo publicado recentemente no server da pré-impressão do bioRxiv*, os pesquisadores investigaram a diferença na eficiência da réplica ou na sensibilidade de IFN dos quatro VOCs.

Estudo: A variação do delta de SARS-CoV-2 mantem a sensibilidade alta às interferonas em pilhas humanas do pulmão. Crédito de imagem: NIAID
Estudo: A variação do delta de SARS-CoV-2 mantem a sensibilidade alta às interferonas em pilhas humanas do pulmão. Crédito de imagem: NIAID

Desde que a primeira seqüência disponível do isolado Wuhan-Hu-1, mutações foi observada na glicoproteína de S, as proteínas envolveram na réplica, e no escape imune inato do isolado SARS-CoV-2 desde fevereiro de 2020 (NL-02- 2020) e dos quatro isolados do VOC.

Neste estudo, os pesquisadores utilizaram a linha celular epitelial humana Calu-3 do câncer pulmonar e encontraram que em relação NL-02-2020 ao isolado, a variação do delta replicated com maior eficiência.

Também, o SARS-CoV-2 alfa e as variações da gama descreveram fenótipos intermediários, visto que a beta variação SARS-CoV-2 replicated com eficiência moderada reduzida comparou a NL-02-2020.

O tipo epitelial alveolar iPSC-derivado pilhas de II (iAT2) compreende um maior parte de pilhas epiteliais alveolares pulmonaas e é considerado os alvos principais de SARS-CoV-2 no pulmão longe do ponto de origem.

Os pesquisadores observaram aquele comparado a outros isolados SARS-CoV-2, a beta variação SARS-CoV-2 replicated com eficiência moderada reduzida nas pilhas iAT2.

Com o aumento na perda vírus-induzida das pilhas AT2, a severidade de COVID-19 igualmente aumenta. Os resultados mostraram que a sensibilidade do isolado NL-02-2020 era mais para IFNβ, IFNγ, e IFNλ1 do que para IFNα2 nas pilhas Calu-3.

Também, demonstrou-se que na presença das concentrações diferentes de IFNs, a variação SARS-CoV-2 alfa mostrou a resistência a mais alta contra o tratamento de IFN.

Diferenças do ácido aminado e cinética da réplica de SARS-CoV-2 e de VOCs adiantados. A, descrição esquemática do regime SARS-CoV-2 genomic e proteínas (parte superior). Esboço das trocas específicas do ácido aminado comparadas à seqüência da referência Hu-1 em um isolado europeu adiantado do fevereiro de 2020 SARS-CoV-2 (NL-02-2020), e quatro variações do interesse no pedido da aparência: Beta (B.1.351), alfa (B.1.1.7), gama (P.1) e delta (B.1.617.2) como avaliado pela próxima geração que arranja em seqüência o conjunto do genoma completo. B, RNA viral no supernatant das pilhas Calu-3 contaminadas com variações SARS-CoV-2 indicadas foi determinado pelo qRT-PCR na infecção indicada do cargo dos timepoints (MOI 0,05). Os valores da lavagem CTRL do dia 0 foram subtraídos dos dados mostrados no painel.
Diferenças do ácido aminado e cinética da réplica de SARS-CoV-2 e de VOCs adiantados. A, descrição esquemática do regime SARS-CoV-2 genomic e proteínas (parte superior). Esboço das trocas específicas do ácido aminado comparadas à seqüência da referência Hu-1 em um isolado europeu adiantado do fevereiro de 2020 SARS-CoV-2 (NL-02-2020), e quatro variações do interesse no pedido da aparência: Beta (B.1.351), alfa (B.1.1.7), gama (P.1) e delta (B.1.617.2) como avaliado pela próxima geração que arranja em seqüência o conjunto do genoma completo. B, RNA viral no supernatant das pilhas Calu-3 contaminadas com variações SARS-CoV-2 indicadas foi determinado pelo qRT-PCR na infecção indicada do cargo dos timepoints (MOI 0,05). Os valores da lavagem CTRL do dia 0 foram subtraídos dos dados mostrados no painel. n=3±SEM. C, partículas SARS-CoV-2 infecciosas no supernatant, correspondendo ao ponto do tempo da cargo-infecção 72h mostrado em (b). n=3±SEM. D, RNA viral no supernatant das pilhas iAT2 contaminadas com variações SARS-CoV-2 indicadas foi determinado pelo qRT-PCR em 2 dias os valores do controle que da lavagem do dia 0 da infecção do cargo (MOI 0,5) foram subtraídos dos dados mostrados no painel. n=3±SEM.

A variação do delta SARS-CoV-2 era pelo menos tão sensível para o tratamento de IFN como o isolado NL-02-2020.

Além disso, como comparado nas pilhas Calu-3, o tipo II IFN era menos eficaz contra SARS-CoV-2 nas pilhas iAT2. A variação SARS-CoV-2 alfa era ao mais menos vulnerável a IFNs, e as as beta, e da gama variações do alfa SARS-CoV-2, mostram uma resistência mais alta contra o tipo III IFN. As sobras variantes do delta SARS-CoV-2 tão sensíveis a IFNs quanto cedo 2020 isolados SARS-CoV-2.

“A variação alfa mostra a susceptibilidade reduzida a IFNs.”

Os resultados podiam ajudar a melhorar terapias de IFN contra o VOC do delta SARS-CoV-2

A emergência de SARS-CoV-2 VOCs podia ser atribuída às várias características como a eficiência da réplica, a eficiência da evasão imune, e a infectividade do virion.

A combinação da resistência do IFN da variação alfa e da aptidão aumentada da réplica da variação do delta levanta um risco aumentado para a emergência de um VOC novo que possa ser mais prejudicial do que VOCs existente.

O supressão em Nsp6 foi encontrado para ser um traço compartilhado entre o alfa SARS-CoV-2 e gama VOCs com sensibilidade reduzida ao tipo III IFN.

Sensibilidade da interferona de NL-02-2020 e de VOCs. A, uma quantidade normalizada de RNA viral no supernatant das pilhas Calu-3 contaminadas com variações SARS-CoV-2 indicadas foi determinado pelo qRT-PCR na cargo-infecção 72h (MOI 0,05, nenhum IFN ajustado a 100%). As pilhas eram tratamento contaminado do cargo de 3 dias com 50 e 500) ou de IFNλ1 (0,1, 1, os 10 e 100 ng/ml indicados) de IFNs (U/ml de α2, de β e de γ 0,5, 5.
Sensibilidade da interferona de NL-02-2020 e de VOCs. A, uma quantidade normalizada de RNA viral no supernatant das pilhas Calu-3 contaminadas com variações SARS-CoV-2 indicadas foi determinado pelo qRT-PCR na cargo-infecção 72h (MOI 0,05, nenhum IFN ajustado a 100%). As pilhas eram tratamento contaminado do cargo de 3 dias com 50 e 500) ou de IFNλ1 (0,1, 1, os 10 e 100 ng/ml indicados) de IFNs (U/ml de α2, de β e de γ 0,5, 5. n=2±SEM. B, área sob a análise da curva dos dados (a) em representar a réplica das variações na presença de IFNs. As linhas vermelhas indicam a média sobre todo o IFNs para uma variação. C, Heatmap que indica diferenças na réplica viral (área sob a análise da curva) do VOCs comparado à variação NL-02-2020 em cima do tratamento de IFN das pilhas Calu-3. A réplica vermelha, aumentada, verde, diminuiu a réplica relativa a da réplica de NL-02-2020. Dados de (a). D, uma quantidade normalizada de RNA viral no supernatant das pilhas iAT2 contaminadas com variações SARS-CoV-2 indicadas como determinadas pelo qRT-PCR na cargo-infecção 48h (MOI 0,5, nenhum IFN ajustado a 100%). As pilhas foram contaminadas para o tratamento do cargo de 2 dias com IFNs indicado (α2, β e γ: 5, 50 e 500 U/ml) ou ng/ml de IFNλ1 (1, 10 e 100). n=4±SEM. E, porcentagem do RNA viral no supernatant das pilhas iAT2 como uma fracção entre não-tratado e IFN tratou (500 IU/mL ou 100 ng/mL). dados de (d). As linhas vermelhas indicam a média sobre todo o IFNs para uma variação. F, Heatmap que indica diferenças da dobra na réplica viral do VOCs nas pilhas iAT2 comparadas à variação NL-02-2020 (ajuste a 1) em cima do tratamento com o IFN (500 IU/mL ou 100 ng/mL). A réplica vermelha, aumentada, verde, diminuiu a réplica NL-02-2020 relativo a. Dados de (d).

Os resultados do estudo mostram que IFNβ e IFNλ1 inibem eficazmente a variação do delta SARS-CoV-2 no tipo epitelial alveolar humano pilhas de II. Isto pode ajudar a melhorar terapias IFN-baseadas contra o VOC actualmente dominante do delta SARS-CoV-2.

“Estuda mais nas causas determinantes moleculars da sensibilidade reduzida de IFN e a evasão imune inata melhorada das variações SARS-CoV-2 emergentes é justificada altamente.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Saurabh Chaturvedi

Written by

Saurabh Chaturvedi

Saurabh Chaturvedi is a freelance writer from Jaipur, India. He is a gold medalist in Masters in Pharmaceutical Chemistry and has extensive experience in medical writing. He is passionate about reading and enjoys watching sci-fi movies.

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