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Découverte d'une activité antivirale à large spectre auto-en montant RNAs duplex immunostimulatory

Les scientifiques ont indiqué que l'identification des acides ribonucléiques duplex (RNAs) par l'intermédiaire des détecteurs d'ARN cellulaire est en critique importante pour comprendre la réaction des hôtes aux infections. C'est parce que la reconnaissance des déclencheurs duplex de RNAs signalant des cascades responsables de la production de l'interféron (IFN) et, suivant, de la régulation positive de plusieurs gènes interféron-stimulés (ISGs). Par conséquent, cette voie moléculaire sert d'objectif potentiel au développement thérapeutique pour différentes maladies virales.

Étude : RNAs duplex immunostimulatory court de Auto-montage avec l
Étude : RNAs duplex immunostimulatory court de Auto-montage avec l'activité antivirale de spectre grand. Crédit d'image : ktsdesign/Shutterstock

Mouvement propre

Les études précédentes ont rapporté que le duplex RNAs comportent les caractéristiques structurelles variées identifiées par les trois détecteurs d'ARN cellulaire qui induisent une réaction immunitaire innée. Ces détecteurs d'ARN cellulaire comprennent le récepteur comme un péage 3 (TLR3), un gène acide-inductible rétinoïque I (RIG-I), et le gène différenciation-associé 5 (MDA5) de mélanome. TL3 est situé sur la membrane cellulaire, et la membrane endosomal et les RIG-I et les MDA5 sont situés dans le cytosol.

Les scientifiques ont indiqué que des formulaires complets de l'ARN duplex sont recensés par ces détecteurs basés sur leur longueur. TLR3 détecte RNAs duplex de plus le point d'ébullition de 35 dans la longueur et les MDA5 identifie RNAs duplex qui sont au-dessus du point d'ébullition 300 de longueur, alors qu'une extension courte d'ARN duplex (en-dessous de point d'ébullition 19) est recensée par RIG-I.

Les études précédentes ont indiqué que les réactions immunitaires innées ARN-assistées de duplex sont une épée à deux tranchants. C'est parce que, dans le cas des infections respiratoires provoquées par des virus tels que SARS-CoV-2, les réactions immunitaires innées ARN-induites de duplex fournissent la première ligne de la défense du hôte contre le virus de envahissement ; cependant, l'utilisation de RNAs duplex pour des méthodes d'interférence ARN (RNAi) pourrait entraîner des effets immunologiques défavorables de hors circuit-objectif. De plus, ceci a pu activer l'erreur d'interprétation des résultats expérimentaux. Par conséquent, une meilleure compréhension du mécanisme lié à la réaction des cellules pour duplexer RNAs a pu avoir un choc durable sur la recherche de biologie et de médicament.

Une étude neuve

Une étude neuve, publiée sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, a découvert une classe de RNAs immunostimulatory neuf tout en étudiant les gènes infection-associés d'hôte de grippe en cellules épithéliales humaines de poumon utilisant petit RNAs de intervention (siRNAs). Les scientifiques ont indiqué que ces RNAs duplex court pourrait induire les interférons du type I et du type III (IFN-I/III) en une grande variété de cellules.

L'analyse mécaniste systématique a prouvé que ces RNAs immunostimulatory peut activer la voie RIG-I/IRF3 par l'intermédiaire de fixer directement à RIG-I. Ce grippement dépend de quelques facteurs tels que le RNAs court comportant un motif surplombant économisé de séquence et la longueur minimum de séquence doit être de 20 bases.

Les chercheurs ont expliqué que le motif surplombant économisé est responsable de l'en kit des dimères de bout en bout d'ARN par l'appareillement de base de G-G de Hoogsteen. L'étude actuelle est la première à l'état que l'appareillement de base de Hoogsteen peut aboutir au rétablissement de RNAs duplex qui sont les agonistes hautement efficaces de RIG-I.

Découverte de RNAs immunostimulatory neuf. (a) Les cellules A549 étaient transfecté avec RNA-1, RNA-2, ou un contrôle duplex brouillé d
Découverte de RNAs immunostimulatory neuf. (a) Les cellules A549 étaient transfecté avec RNA-1, RNA-2, ou un contrôle duplex brouillé d'ARN, et infecté avec le virus de la grippe A/WSN/33 (H1N1) (MOI=0.01) 24 heures plus tard. Des titres des virus de progéniture dans les supernatants moyens rassemblés à la goujon-infection de 48 h ont été déterminés en mesurant les éléments de plaque-formation (PFUs) ; des caractéristiques sont montrées comme % de viral infection mesuré dans les cellules traitées avec de l'ARN de contrôle (les caractéristiques montrées sont moyen écart-type de ± ; N =3 ; ***, p < 0,001). (b) Les cellules A549 étaient transfecté avec RNA-1 ou un contrôle brouillé d'ARN à double brin, s'est rassemblé à 48 h, et analysé par RNA761 seq (gauche) ou Spéc. de la masse de TMT (droite). Différentiel des gènes exprimés (DEGs) d'ARN-seq ou les protéines de Spéc. de la masse de TMT sont montrés dans des plots de volcan (haut) et des résultats de l'analyse d'enrichissement GO exécutée pour le degs sont affichés au bas (N = 3). (c) analyse de qPCR des taux d'ARN cellulaires d'IFN-β et d'IFN-α à 48 h après que les cellules A549 aient été transfecté avec RNA-1, RNA-2, ou contrôle brouillé d'ARN à double brin (N = 3). (d) la cinétique ARN-assistée de production de la production d'IFN en cellules du type sauvage A549-Dual qui étaient transfecté avec RNA-1, RNA-2, ou ARN de brouillage règle mesuré utilisant une analyse de Quanti-Luc. Des valeurs d'OD de la transfecté de cellules avec le contrôle brouillé d'ARN ont été soustraites comme mouvement propre (N = 6). (e) Admission dépendante de la dose d'IFN par RNA-1 et -2 en cellules d'A549-Dual comparées au contrôle brouillé d'ARN mesuré 48 à la transfection de h post770 (valeurs de contrôle l'OD ont été soustraits comme mouvement propre ; N = 6).

Supplémentaire, les auteurs ont prétendu que ces RNAs immunostimulatory sont base nouvelle car ils peuvent déclencher la production d'IFN indépendamment de la présence des extrémités épointées ou surplombantes, de l'hydroxyle terminal ou des groupes de monophosphate, et d'ARN ou base-extrémités d'ADN.

Ce n'était pas le cas dans le RNAs immunostimulatory précédemment décrit, car ils ont montré des conditions définitives telles que 5' - des Di ou des triphosphates pour l'activation des détecteurs d'ARN cellulaire. Ces découvertes sont en conformité avec une étude précédente qui a indiqué N1-2'O-methylation au 5' extrémité du brin antisens, et la perte des autres fins de l'ARN à double brin court originel a entraîné la perte complète de l'activité immunostimulatory.

L'étude actuelle a indiqué que la production ARN-assistée d'IFN-I/III pourrait de manière significative empêcher l'infection provoquée par beaucoup de virus respiratoires humains tels que H1N1 et H3N2 les virus de la grippe, SARS-CoV-1, MERS-CoV, HCoV-PAYS-BAS, et SARS-CoV-2.

D'une manière primordiale, ces RNAs immunostimulatory peut de manière significative diminuer les charges virales SARS-CoV-2 dans les lignées cellulaires ainsi que dans les voies aériennes humaines de poumon et les frites d'alvéole comportant le poumon primaire épithélial et les cellules endothéliales.

Les chercheurs sont optimistes que cette étude pourrait faciliter le développement des siRNAs qui pourraient éviter l'activation immunisée non désirée. Par conséquent, elle pourrait être employée pour concevoir la thérapeutique nouvelle d'ARN pour la prévention et la demande de règlement des infections de virus respiratoire.

Conclusion

Certains des avantages d'employer le RNAs duplex neuf au-dessus de l'agoniste utilisé généralement de PRR poly (I : C) sont qu'ils peuvent être facilement synthétisés et utiliser une activité antivirale plus visée avec moins d'activité proinflammatory.

Les auteurs de cette étude ont indiqué que le RNAs immunostimulatory neuf pourrait particulièrement activer la voie de RIG-I/IFN-I et ne déclenche aucun autre détecteur d'ARN cellulaire, tel que TLR7, TLR8, MDA5, ou TLR3. Ils ont déclaré que si de façon optimale conçu, c.-à-d., le manque du motif surplombant dans les siRNAs, l'activation non désirée des réactions immunitaires innées pourrait être évité. Supplémentaire, les chercheurs ont mis l'accent sur que bien que la stimulation du système immunitaire ne soit pas un phénomène désiré en un certain gène amortissant des applications, cette application pourrait être avantageuse dans d'autres, tel que la demande de règlement du viral infection et du cancer.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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