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Scoperta di un'attività antivirale di vasto-spettro nel auto-montaggio del RNAs duplex immunostimulatory

Gli scienziati hanno rivelato che l'identificazione degli acidi ribonucleici duplex (RNAs) tramite sensori cellulari del RNA è estremamente importante da capire la risposta di ospiti alle infezioni. Ciò è perché il riconoscimento dei grilletti duplex di RNAs che segnalano le cascate responsabili della produzione di interferone (IFN) e, successivo, del upregulation di parecchi geni interferone-stimolati (ISGs). Quindi, questa via molecolare servisce da obiettivo potenziale per lo sviluppo terapeutico per varie malattie virali.

Studio: RNAs duplex immunostimulatory breve dimontaggio con attività antivirale di vasto spettro. Credito di immagine: ktsdesign/Shutterstock
Studio: RNAs duplex immunostimulatory breve dimontaggio con attività antivirale di vasto spettro. Credito di immagine: ktsdesign/Shutterstock

Sfondo

Gli studi precedenti hanno riferito che il duplex RNAs comprende le varie funzionalità strutturali riconosciute dai tre sensori cellulari del RNA che inducono una risposta immunitaria innata. Questi sensori cellulari del RNA includono il ricevitore del tipo di tributo 3 (TLR3), un gene acido-viscoelastico retinoico I (RIG-I) ed il gene differenziazione-associato 5 (MDA5) del melanoma. TL3 è situato sulla membrana cellulare e la membrana endosomal e RIG-I e MDA5 sono situati nel cytosol.

Gli scienziati hanno rivelato che i questionari lunghi di RNA duplex sono identificati da questi sensori basati sulla loro lunghezza. TLR3 percepisce RNAs duplex di più di 35 B.P. nella lunghezza e in MDA5 riconoscono RNAs duplex che sono superiore a 300 B.P. di lunghezza, mentre un breve allungamento di RNA duplex (inferiore a 19 B.P.) è identificato da RIG-I.

Gli studi precedenti hanno rivelato che le risposte immunitarie innate RNA-mediate duplex sono una spada a doppio taglio. Ciò è perché, nel caso delle infezioni respiratorie causate dai virus quale SARS-CoV-2, da risposte immunitarie innate indotte da RNA del duplex forniscono la prima riga di difesa ospite contro il virus d'invasione; tuttavia, l'utilizzazione di RNAs duplex per i metodi di interferenza del RNA (RNAi) potrebbe causare gli effetti immunologici sfavorevoli dell'fuori obiettivo. Inoltre, questo ha potuto permettere all'interpretazione errata dei risultati sperimentali. Di conseguenza, una migliore comprensione del meccanismo relativo alla risposta delle cellule per collegare RNAs in duplex ha potuto avere un impatto durevole sulla ricerca della medicina e di biologia.

Un nuovo studio

Un nuovo studio, pubblicato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, ha scoperto la classe A di nuovo RNAs immunostimulatory mentre studia i geni infezione-associati ospite di influenza in celle epiteliali del polmone umano facendo uso di piccolo RNAs d'interferenza (siRNAs). Gli scienziati hanno rivelato che questo breve RNAs duplex potrebbe indurre il tipo I ed il tipo gli interferoni di III (IFN-I/III) in un'ampia varietà di celle.

L'analisi meccanicistica sistematica ha indicato che questo RNAs immunostimulatory può attivare la via RIG-I/IRF3 via direttamente fissare a RIG-I. Questa associazione dipende da alcuni fattori quale il breve RNAs che comprende un motivo sporgentesi conservato di sequenza e la lunghezza minima di sequenza deve essere di 20 basi.

I ricercatori hanno spiegato che il motivo sporgentesi conservato è responsabile per l'auto-installazione dei dimeri faccia a faccia del RNA con l'accoppiamento basso di G-G di Hoogsteen. Lo studio corrente è il primo al rapporto che l'accoppiamento basso di Hoogsteen può piombo alla generazione di RNAs duplex che è agonisti altamente efficaci di RIG-I.

Scoperta di nuovo RNAs immunostimulatory. (A) Le celle A549 transfected con RNA-1, RNA-2, o un controllo duplex rimescolato del RNA e sono state infettate con il virus di influenza A/WSN/33 (H1N1) (MOI=0.01) 24 ore successivamente. I titoli dei virus della progenie nei supernatants medi raccolti ad un
Scoperta di nuovo RNAs immunostimulatory. (A) Le celle A549 transfected con RNA-1, RNA-2, o un controllo duplex rimescolato del RNA e sono state infettate con il virus di influenza A/WSN/33 (H1N1) (MOI=0.01) 24 ore successivamente. I titoli dei virus della progenie nei supernatants medi raccolti ad un'post-infezione di 48 h sono stati determinati quantificando le unità diformazione (PFUs); i dati sono indicati come % di infezione virale misurata nelle celle curate con il RNA di controllo (dati indicati sono deviazione standard media del ±; N =3; ***, P < 0,001). (B) le celle di A549 transfected con RNA-1 o un controllo rimescolato del dsRNA, sono state raccolte a 48 h e sono state analizzate da RNA761 seguente (sinistro) o spec. di massa di TMT (destra). I geni differenziale espressi (DEGs) da RNA-seguente o le proteine da spec. della massa di TMT sono indicati nei tracciati del vulcano (cima) ed i risultati dell'analisi di arricchimento GO eseguita per il degs sono indicati al fondo (N = 3). (C) l'analisi del qPCR del RNA cellulare di IFN-α e di IFN-β livella a 48 h dopo che le celle A549 transfected con RNA-1, RNA-2, o controllo rimescolato del dsRNA (N = 3). (D) RNA-ha mediato la cinetica di produzione di produzione di IFN in celle selvaggio tipe di A549-Dual che transfected con RNA-1, RNA-2, o controllo del RNA di scalata misurato facendo uso di un'analisi di Quanti-Luc. I valori del OD dalle celle transfected con il controllo rimescolato del RNA sono stati sottratti come sfondo (N = 6). (E) induzione dipendente dalla dose di IFN da RNA-1 e da -2 in celle di A549-Dual confrontate a controllo rimescolato del RNA misurato 48 alla transfezione di h post770 (i valori del OD di controllo sono stati sottratti come sfondo; N = 6).

Ulteriormente, gli autori hanno sostenuto che questo RNAs immunostimulatory è base del RNA e di gruppi del monofosfato o di idrossile terminale, di estremità sporgentesi o smussate dalla presenza indipendentemente di IFN la produzione avviare possono poichè novella o base-estremità del DNA.

Ciò non era il caso nel RNAs immunostimulatory precedentemente descritto, poichè hanno mostrato i requisiti definitivi come 5' - Di o trifosfati per l'attivazione dei sensori cellulari del RNA. Questi risultati sono in conformità con uno studio precedente che ha rivelato N1-2'O-methylation al 5' estremità del filo antisenso e la perdita delle altre estremità di breve dsRNA originale ha causato la perdita completa dell'attività immunostimulatory.

Lo studio corrente ha rivelato che la produzione RNA-mediata di IFN-I/III potrebbe inibire significativamente l'infezione causata da molti virus respiratori umani quali H1N1 e H3N2 i virus dell'influenza, SARS-CoV-1, MERS-CoV, HCoV-NL e SARS-CoV-2.

D'importanza, questo RNAs immunostimulatory può fare diminuire significativamente i caricamenti virali SARS-CoV-2 nelle linee cellulari come pure nelle gallerie di ventilazione umane del polmone e nei chip dell'alveolo che comprendono le celle epiteliali e endoteliali primarie del polmone.

I ricercatori sono ottimisti che questo studio potrebbe aiutare nello sviluppo dei siRNAs che potrebbero evitare l'attivazione immune indesiderata. Di conseguenza, potrebbe essere usata per progettare la terapeutica novella del RNA per sia la prevenzione che il trattamento delle infezioni virali respiratorie.

Conclusione

Alcuni dei vantaggi di usando il nuovo RNAs duplex sopra l'agonista comunemente usato di PRR poli (I: C) è che possono essere sintetizzati ed impiegare facilmente un effetto antivirale mirato a con meno attività proinflammatory.

Gli autori di questo studio hanno rivelato che il nuovo RNAs immunostimulatory potrebbe specificamente attivare la via di RIG-I/IFN-I e non attiva alcuni altri sensori cellulari del RNA, quali TLR7, TLR8, MDA5, o TLR3. Hanno specificato che se progettata ottimamente, cioè, omettere il motivo sporgentesi nei siRNAs, l'attivazione indesiderata delle risposte immunitarie innate potrebbe essere evitata. Ulteriormente, i ricercatori hanno sottolineato che sebbene lo stimolo del sistema immunitario non fosse un fenomeno desiderato in un certo gene che fa tacere le applicazioni, questa applicazione potrebbe essere utile in altre, quale il trattamento dell'infezione virale e del cancro.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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