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Descoberta de uma actividade antivirosa do largo-espectro em auto-montar RNAs frente e verso immunostimulatory

Os cientistas revelaram que a identificação de ácidos ribonucléicos frente e verso (RNAs) através dos sensores celulares do RNA é criticamente importante compreender a resposta dos anfitriões às infecções. Isto é porque o reconhecimento dos disparadores frente e verso de RNAs que sinalizam as cascatas responsáveis para a produção da interferona (IFN) e, subseqüente, o upregulation de diversos genes interferona-estimulados (ISGs). Daqui, este caminho molecular serve como um alvo potencial para a revelação terapêutica para várias doenças virais.

Estudo: RNAs frente e verso immunostimulatory curto demontagem com actividade larga do antiviral do espectro. Crédito de imagem: ktsdesign/Shutterstock
Estudo: RNAs frente e verso immunostimulatory curto demontagem com actividade larga do antiviral do espectro. Crédito de imagem: ktsdesign/Shutterstock

Fundo

Os estudos precedentes relataram que o duplex RNAs compreende as várias características estruturais reconhecidas pelos três sensores celulares do RNA que induzem uma resposta imune inata. Estes sensores celulares do RNA incluem pedágio-como o receptor 3 (TLR3), um gene ácido-inducible retinoic mim (RIG-I), e o gene diferenciação-associado 5 da melanoma (MDA5). TL3 é ficado situado na membrana de pilha, e a membrana endosomal e RIG-I e MDA5 são ficados situada no cytosol.

Os cientistas revelaram que os formulários longos do RNA frente e verso estão identificados por estes sensores baseados em seu comprimento. TLR3 detecta RNAs frente e verso de mais de 35 bp de comprimento e MDA5 reconhecem RNAs frente e verso que estão acima de 300 bp de comprimento, quando um estiramento curto do RNA frente e verso (abaixo de 19 bp) for identificado por RIG-I.

Os estudos precedentes revelaram que as respostas imunes inatas RNA-negociadas duplex são uma espada dupla. Isto é porque, no caso das infecções respiratórias causadas por vírus tais como SARS-CoV-2, as respostas imunes inatas RNA-induzidas frente e verso fornecem a primeira linha de defesa do anfitrião contra o vírus de invasão; contudo, a utilização de RNAs frente e verso para métodos da interferência do RNA (RNAi) poderia causar efeitos imunológicos desfavoráveis do fora-alvo. Além, isto podia permitir a interpretação errónea de resultados experimentais. Conseqüentemente, uma compreensão melhor do mecanismo relativo à resposta das pilhas para duplex RNAs podia ter um impacto durável na pesquisa da biologia e da medicina.

Um estudo novo

Um estudo novo, publicado no server da pré-impressão do bioRxiv*, descobriu uma classe de RNAs immunostimulatory novo ao estudar genes infecção-associados do anfitrião da gripe em pilhas epiteliais do pulmão humano usando RNAs de interferência pequeno (siRNAs). Os cientistas revelaram que este RNAs frente e verso curto poderia induzir o tipo mim e o tipo interferonas de III (IFN-I/III) em uma grande variedade de pilhas.

A análise mecanicista sistemática mostrou que este RNAs immunostimulatory pode activar o caminho RIG-I/IRF3 através directamente de anexar a RIG-I. Este emperramento depende de alguns factores tais como o RNAs curto que compreende um motivo pendendo sobre conservado da seqüência e o comprimento mínimo da seqüência deve ser de 20 bases.

Os pesquisadores explicaram que o motivo pendendo sobre conservado é responsável para o auto-conjunto de dímero fim-a-fim do RNA com do emparelhamento baixo do G-G de Hoogsteen. O estudo actual é o primeiro ao relatório que o emparelhamento baixo de Hoogsteen pode conduzir à geração de RNAs frente e verso que é agonistas altamente eficazes de RIG-I.

Descoberta de RNAs immunostimulatory novo. (a) As pilhas A549 transfected com RNA-1, RNA-2, ou um controle frente e verso scrambled do RNA, e foram contaminadas com o vírus da gripe A/WSN/33 (H1N1) (MOI=0.01) 24 horas mais tarde. Os Titers de vírus da descendência nos supernatants médios recolhidos em uma cargo-infecção de 48 h foram determinados determinando a chapa que forma unidades; os dados são mostrados como % de infecção viral medida nas pilhas tratadas com o RNA do controle (os dados mostrados são desvio padrão do ± médio; N =3; ***, p < 0,001). (b) As pilhas A549 transfected com RNA-1 ou um controle scrambled do dsRNA, foram recolhidas em 48 h, e analisadas por RNA761 segs. (esquerdo) ou as especs. da massa de TMT (direitas). Os genes diferencial expressados de RNA-segs. ou as proteínas das especs. da massa de TMT são mostrados em lotes do vulcão (parte superior) e os resultados da análise do enriquecimento GO executada para o DEGs são mostrados na parte inferior (N = 3). (c) a análise do qPCR do RNA celular de IFN-β e de IFN-α nivela em 48 h depois que as pilhas A549 transfected com RNA-1, RNA-2, ou controle scrambled do dsRNA (N = 3). (d) a cinética RNA-negociada da produção da produção de IFN no selvagem-tipo pilhas de A549-Dual que transfected com RNA-1, RNA-2, ou controle do RNA da precipitação mediu usar um ensaio de Quanti-Luc. Os valores do OD das pilhas transfected com o controle scrambled do RNA foram subtraídos como o fundo (N = 6). (e) Indução dependente da dose de IFN por RNA-1 e por -2 nas pilhas de A549-Dual comparadas ao controle scrambled do RNA medido 48 no transfection de h post770 (os valores do OD do controle foram subtraídos como o fundo; N = 6).
Descoberta de RNAs immunostimulatory novo. (a) As pilhas A549 transfected com RNA-1, RNA-2, ou um controle frente e verso scrambled do RNA, e foram contaminadas com o vírus da gripe A/WSN/33 (H1N1) (MOI=0.01) 24 horas mais tarde. Os Titers de vírus da descendência nos supernatants médios recolhidos em uma cargo-infecção de 48 h foram determinados determinando unidades deformação (PFUs); os dados são mostrados como % de infecção viral medida nas pilhas tratadas com o RNA do controle (os dados mostrados são desvio padrão do ± médio; N =3; ***, p < 0,001). (b) As pilhas A549 transfected com RNA-1 ou um controle scrambled do dsRNA, foram recolhidas em 48 h, e analisadas por RNA761 segs. (esquerdo) ou as especs. da massa de TMT (direitas). Os genes diferencial expressados (DEGs) de RNA-segs. ou as proteínas das especs. da massa de TMT são mostrados em lotes do vulcão (parte superior) e os resultados da análise do enriquecimento GO executada para o DEGs são mostrados na parte inferior (N = 3). (c) a análise do qPCR do RNA celular de IFN-β e de IFN-α nivela em 48 h depois que as pilhas A549 transfected com RNA-1, RNA-2, ou controle scrambled do dsRNA (N = 3). (d) a cinética RNA-negociada da produção da produção de IFN no selvagem-tipo pilhas de A549-Dual que transfected com RNA-1, RNA-2, ou controle do RNA da precipitação mediu usar um ensaio de Quanti-Luc. Os valores do OD das pilhas transfected com o controle scrambled do RNA foram subtraídos como o fundo (N = 6). (e) Indução dependente da dose de IFN por RNA-1 e por -2 nas pilhas de A549-Dual comparadas ao controle scrambled do RNA medido 48 no transfection de h post770 (os valores do OD do controle foram subtraídos como o fundo; N = 6).

Adicionalmente, os autores reivindicaram que este RNAs immunostimulatory é base nova como podem provocar a produção de IFN independentemente da presença de extremidades sem corte ou pendendo sobre, de hidróxilo terminal ou de grupos do monophosphate, e do RNA ou base-fins do ADN.

Este não era o caso no RNAs immunostimulatory previamente descrito, porque mostraram exigências definitivas tais como 5' - di ou triphosphates para a activação de sensores celulares do RNA. Estes resultados são na linha de um estudo precedente que revele N1-2'O-methylation no 5' extremidade da costa antisentido, e a perda das outras extremidades do dsRNA curto original causou a perda completa da actividade immunostimulatory.

O estudo actual revelou que a produção RNA-negociada de IFN-I/III poderia significativamente inibir a infecção causada por muitos vírus respiratórios humanos tais como H1N1 e H3N2 os virus da gripe, SARS-CoV-1, MERS-CoV, HCoV-NL, e SARS-CoV-2.

Importante, este RNAs immunostimulatory pode significativamente diminuir as cargas SARS-CoV-2 virais nas linha celular assim como em vias aéreas humanas do pulmão e nas microplaquetas do alvéolo que compreendem pilhas epiteliais e endothelial preliminares do pulmão.

Os pesquisadores são optimistas que este estudo poderia ajudar na revelação dos siRNAs que poderiam evitar activação imune indesejada. Conseqüentemente, poderia ser usada para projectar a terapêutica nova do RNA para a prevenção e o tratamento de infecções respiratórias do vírus.

Conclusão

Algumas das vantagens de usar o RNAs frente e verso novo sobre o agonista de uso geral de PRR poli (I: C) é que podem facilmente ser sintetizados e empregado um efeito antiviroso mais visado com menos actividade proinflammatory.

Os autores deste estudo revelaram que o RNAs immunostimulatory novo poderia especificamente activar o caminho de RIG-I/IFN-I e não activa nenhuns outros sensores celulares do RNA, tais como TLR7, TLR8, MDA5, ou TLR3. Indicaram que se projetada óptima, isto é, omitir o motivo pendendo sobre nos siRNAs, activação indesejável de respostas imunes inatas poderia ser evitada. Adicionalmente, os pesquisadores sublinharam que embora a estimulação do sistema imunitário não fosse um fenômeno desejado em algum gene que silencia aplicações, esta aplicação poderia ser benéfica em outro, tal como o tratamento da infecção viral e do cancro.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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