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Descubrimiento de una actividad antivirus del amplio-espectro en el uno mismo-montaje de RNAs doble immunostimulatory

Los científicos revelaron que la identificación de los ácidos ribonucleicos dobles (RNAs) vía los sensores celulares del ARN es crítico importante entender la reacción de los ordenadores principal a las infecciones. Esto es porque el reconocimiento de los gatillos dobles de RNAs que hacen señales las cascadas responsables de la producción del interferón (IFN) y, subsiguiente, del upregulation de varios genes interferón-estimulados (ISGs). Por lo tanto, este camino molecular sirve como objetivos potenciales para el revelado terapéutico para las diversas enfermedades virales.

Estudio: RNAs doble immunostimulatory corto de Uno mismo-montaje con actividad antivirus del espectro amplio. Haber de imagen: ktsdesign/Shutterstock
Estudio: RNAs doble immunostimulatory corto de Uno mismo-montaje con actividad antivirus del espectro amplio. Haber de imagen: ktsdesign/Shutterstock

Fondo

Los estudios anteriores han denunciado que el duplex RNAs comprende las diversas características estructurales reconocidas por los tres sensores celulares del ARN que inducen una inmunorespuesta natural. Estos sensores celulares del ARN incluyen peaje-como el receptor 3 (TLR3), un gen ácido-inducible retinóico I (RIG-I), y el gen diferenciación-asociado 5 (MDA5) del melanoma. TL3 está situado en la membrana celular, y la membrana endosomal y RIG-I y MDA5 están situados en el cytosol.

Los científicos revelaron que las formas largas del ARN doble son determinadas por estos sensores basados en su largo. TLR3 detecta RNAs doble de más el punto de ebullición de 35 de largo y MDA5 reconoce RNAs doble que está encima del punto de ebullición 300 de largo, mientras que un alargamiento corto del ARN doble (abajo del punto de ebullición 19) es determinado por RIG-I.

Los estudios anteriores revelaron que las inmunorespuestas naturales ARN-mediadas duplex son una espada doble. Esto es porque, en el caso de las infecciones respiratorias causadas por los virus tales como SARS-CoV-2, las inmunorespuestas naturales ARN-inducidas dobles ofrecen la primera línea de la defensa del huésped contra el virus invasor; sin embargo, la utilización de RNAs doble para los métodos de la interferencia del ARN (RNAi) podría causar efectos inmunológicos desfavorables del lejos-objetivo. Además, esto podía habilitar la interpretación de resultados experimentales. Por lo tanto, una mejor comprensión del mecanismo relacionado con la reacción de las células para duplicar RNAs podía tener un impacto duradero en la investigación de la biología y del remedio.

Un nuevo estudio

Un nuevo estudio, publicado en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, ha descubierto una clase de nuevo RNAs immunostimulatory mientras que estudia genes infección-asociados del ordenador principal de la gripe en células epiteliales del pulmón humano usando pequeño RNAs de interferencia (siRNAs). Los científicos revelaron que este RNAs doble corto podría inducir el tipo I y el tipo interferones de III (IFN-I/III) en una amplia variedad de células.

El análisis mecánico sistemático ha mostrado que este RNAs immunostimulatory puede activar el camino RIG-I/IRF3 vía directamente sujetar a RIG-I. Este atascamiento depende de algunos factores tales como el RNAs corto que comprende un adorno suspendido conservado de la serie y el largo mínimo de la serie debe estar de 20 bases.

Los investigadores explicaron que el adorno suspendido conservado es cuentadante del uno mismo-montaje de los dimeros de punta a punta del ARN con emparejar bajo del G-G de Hoogsteen. El estudio actual es el primer al parte que el emparejar bajo de Hoogsteen puede llevar a la generación de RNAs doble que es agonistas altamente efectivos de RIG-I.

Descubrimiento de nuevo RNAs immunostimulatory. (a) Las células A549 transfected con RNA-1, RNA-2, o un mando doble revuelto del ARN, y fueron infectadas con el virus de la gripe A/WSN/33 (H1N1) (MOI=0.01) 24 horas más adelante. Los títulos de los virus de la progenie en los supernatants medianos cerco en la poste-infección de 48 h fueron determinados cuantificando la placa que formaba unidades; los datos se muestran como % de la infección viral medida en las células tratadas con el ARN del mando (los datos mostrados son desviación estándar del ± medio; N =3; ***, p < 0,001). (b) Las células A549 transfected con RNA-1 o un mando revuelto del dsRNA, cerco en 48 h, y eran analizadas por RNA761 seq (izquierdo) o espec. de la masa de TMT (correcta). Los genes diferenciado expresados de ARN-seq o las proteínas de espec. de la masa de TMT se muestran en los gráficos del volcán (capota) y los resultados del análisis del enriquecimiento GO realizado para el DEGs se muestran en la parte inferior (N = 3). (c) el análisis del qPCR del ARN celular de IFN-β y de IFN-α nivela en 48 h después de que las células A549 transfected con RNA-1, RNA-2, o mando revuelto del dsRNA (N = 3). (d) la cinética ARN-mediada de la producción de la producción de IFN en el salvaje-tipo células de A549-Dual que transfected con RNA-1, RNA-2, o mando del ARN del despegue en tiempo mínimo midió el usar de un análisis de Quanti-Lucas. Los valores del OD de las células transfected con el mando revuelto del ARN fueron restados como fondo (N = 6). (e) inducción Dosis-relacionada de IFN por RNA-1 y -2 en las células de A549-Dual comparadas al mando revuelto del ARN medido en 48 la transfección de h post770 (los valores del OD del mando fueron restados como fondo; N = 6).
Descubrimiento de nuevo RNAs immunostimulatory. (a) Las células A549 transfected con RNA-1, RNA-2, o un mando doble revuelto del ARN, y fueron infectadas con el virus de la gripe A/WSN/33 (H1N1) (MOI=0.01) 24 horas más adelante. Los títulos de los virus de la progenie en los supernatants medianos cerco en la poste-infección de 48 h fueron determinados cuantificando unidades de placa-formación (PFUs); los datos se muestran como % de la infección viral medida en las células tratadas con el ARN del mando (los datos mostrados son desviación estándar del ± medio; N =3; ***, p < 0,001). (b) Las células A549 transfected con RNA-1 o un mando revuelto del dsRNA, cerco en 48 h, y eran analizadas por RNA761 seq (izquierdo) o espec. de la masa de TMT (correcta). Los genes diferenciado expresados (DEGs) de ARN-seq o las proteínas de espec. de la masa de TMT se muestran en los gráficos del volcán (capota) y los resultados del análisis del enriquecimiento GO realizado para el DEGs se muestran en la parte inferior (N = 3). (c) el análisis del qPCR del ARN celular de IFN-β y de IFN-α nivela en 48 h después de que las células A549 transfected con RNA-1, RNA-2, o mando revuelto del dsRNA (N = 3). (d) la cinética ARN-mediada de la producción de la producción de IFN en el salvaje-tipo células de A549-Dual que transfected con RNA-1, RNA-2, o mando del ARN del despegue en tiempo mínimo midió el usar de un análisis de Quanti-Lucas. Los valores del OD de las células transfected con el mando revuelto del ARN fueron restados como fondo (N = 6). (e) inducción Dosis-relacionada de IFN por RNA-1 y -2 en las células de A549-Dual comparadas al mando revuelto del ARN medido en 48 la transfección de h post770 (los valores del OD del mando fueron restados como fondo; N = 6).

Además, los autores demandaron que este RNAs immunostimulatory es base nueva como pueden accionar la producción de IFN con independencia de la presencia de extremos embotados o suspendidos, de oxhidrilo terminal o de grupos del monofosfato, y del ARN o base-fines de la DNA.

Éste no era el caso en el RNAs immunostimulatory previamente descrito, pues mostraron requisitos definitivos tales como 5' - los di o los trifosfatos para la activación de los sensores celulares del ARN. Estas conclusión coinciden con un estudio anterior que reveló N1-2'O-methylation en el 5' extremo del cabo antisentido, y la baja de los otros extremos del dsRNA corto original causó la baja completa de la actividad immunostimulatory.

El estudio actual reveló que la producción ARN-mediada de IFN-I/III podría inhibir importante la infección causada por muchos virus respiratorios humanos tales como virus de gripe H1N1 y H3N2, SARS-CoV-1, MERS-CoV, HCoV-NL, y SARS-CoV-2.

Importantemente, este RNAs immunostimulatory puede disminuir importante las cargas virales SARS-CoV-2 en variedades de células así como en aerovías humanas del pulmón y virutas del alvéolo que comprenden las células epiteliales y endoteliales primarias del pulmón.

Los investigadores son optimistas que este estudio podría ayudar en el revelado de los siRNAs que podrían evitar la activación inmune indeseada. Por lo tanto, podría ser utilizada para diseñar la terapéutica nueva del ARN para la prevención y el tratamiento de las infecciones respiratorias del virus.

Conclusión

Algunas de las ventajas de usar el nuevo RNAs doble sobre el agonista de uso general de PRR polivinílico (I: C) es que pueden ser sintetizadas y emplear fácilmente un efecto antivirus apuntado con menos actividad proinflammatory.

Los autores de este estudio revelaron que el nuevo RNAs immunostimulatory podría activar específicamente el camino de RIG-I/IFN-I y no activa ningunos otros sensores celulares del ARN, tales como TLR7, TLR8, MDA5, o TLR3. Declararon que si estuvo diseñada óptimo, es decir, la omisión del adorno suspendido en siRNAs, la activación indeseada de inmunorespuestas naturales podría ser evitada. Además, los investigadores acentuaron que aunque el estímulo del sistema inmune no sea un fenómeno deseado en algún gen que impone silencio a usos, este uso podría ser beneficioso en otros, tales como el tratamiento de la infección viral y del cáncer.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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