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¿Cómo la penicilina trabaja?

Thought LeadersDr. Bartlomiej SalamagaPostdoctoral ResearcherThe University of Sheffield

La penicilina fue descubierta por sir Alexander Fleming en 1928 y hasta ahora, cómo trabajó no era entendido completo. En esta entrevista, hablamos al Dr. Bartlomiej Salamaga sobre la suya la última investigación que descubrió cómo la penicilina trabaja en la carrocería.

¿Por favor podría usted informarnos sobre su fondo en ciencia biológicas y qué inspiró la última investigación en la penicilina?

Soy microbiólogo molecular interesado en la acción de las hidrolasas de la pared celular. Estas enzimas están implicadas en muchos aspectos de la vida bacteriana incluyendo la separación de la célula de hija después de la división celular, de la extensión bacteriana de la pared celular, y de remodelar.

Mi interés en las enzimas hidrolíticas comenzadas durante mi proyecto del Ph.D. cuando descubrí que la virulencia del enterococo faecalis, de una bacteria encontrada común en el aparato gastrointestinal humano, y de su capacidad de invadir y de evadir el sistema inmune depende de la actividad de la hidrolasa mayor de la pared celular.

Durante mi investigación postdoctoral en el laboratorio adoptivo, quisimos contestar a una pregunta sobre cómo las hidrolasas están implicadas en la vida y la muerte del estafilococo áureo humano mayor el patógeno. Subimos inicialmente con un modelo simple para cómo la pared celular bacteriana se despliega durante incremento y la división y nosotros estableció así una hipótesis para lo que suceso cuando esto es inhibida por las b-lactamas.

Los antibióticos han estado en el centro de la atención sanitaria humana por años pero el mecanismo de la penicilina ha sido un misterio por 80 años. ¿Por qué es esto?

La penicilina fue descubierta por sir Alexander Fleming en 1928 e incorporada en el tratamiento de infecciones bacterianas en los años 30 del sigloth 20. De hecho, el uso primero documentado de la penicilina suceso en Sheffield.

Por los 80 años pasados, aprendimos mucho sobre la penicilina y su mecanismo de la acción sin embargo el rompecabezas dominante de cómo este antibiótico causa muerte celular seguía siendo desconocido. Esto no era posible hasta adelantos recientes en microscopia.

En nuestro estudio, utilizamos una combinación de las técnicas de alta resolución de la microscopia: El AFM, Cryo-Y, y SIM, que permitió que viéramos muy bien cambios en la pared celular bacteriana causaron por el tratamiento antibiótico.

Penicilina

Haber de imagen: hafakot/Shutterstock.com

¿Cuáles son antibióticos de la β-lactama? ¿Cómo trabajan y cuál son utilizaron típicamente para tratar?

los antibióticos de la b-lactama se nombran después de un anillo de la b-lactama presente en su estructura. El anillo de la b-lactama es altamente reactivo. Imita el substrato usado por las bacterias para sintetizar peptidoglycan, el componente clave de la pared celular bacteriana.

Una vez que la molécula antibiótico irreversible está limitada a un synthase peptidoglycan, se arresta la proteína (PBP) penicilina-obligatoria, el incremento de la célula que lleva final a la muerte celular. Los antibióticos que llevan a la muerte de las células se llaman bactericidas. Son extremadamente efectivos y por esa razón, las b-lactamas son uno de los antibióticos más de uso general para tratar infecciones bacterianas.

La Organización Mundial de la Salud (WHO) reconoce la extensión de la resistencia antibiótico como una de amenazas más grandes de hoy para la salud, la seguridad alimentario, y el revelado globales. ¿Por qué es crítico entender cómo los antibióticos trabajan y cómo éste nos ayuda a abordar resistencia antibiótico?

El fenómeno de la resistencia antimicrobiana es un problema de salud global. Es esencial entender completo la acción de antibióticos de modo que poder explorar o desarrollar las moléculas nuevas que actúan en antibióticos sabidos similares de una manera, y/o poder aumentar y perfeccionar la eficacia de tratamientos ya usados.

Está sabiendo el trabajo de los antibióticos es crucial solamente nosotros también necesita recordar que eso que entiende cómo las bacterias son resistentes a los antibióticos importante también.

¿Puede usted describir cómo usted realizó su última investigación en la penicilina? ¿Qué usted descubrió?

Como mencioné desarrollamos un modelo realmente simple de cómo las bacterias crecen y despliegan su pared celular. Este proceso depende de dos mecanismos, síntesis, e hidrólisis. Para crecer, las bacterias necesitan construir una nueva pared celular que se incorpore en la pared celular ya existente. Para poder agregar este nuevo material, las bacterias tienen que hacer el espacio para él. Esto es hecha por las enzimas hidrolíticas de la pared celular que analizan la pared celular existente. Estos dos procesos totalmente opuestos ofrecen homeostasis de la pared celular.

Cuando tratamos bacterias con una b-lactama como se inhibe la penicilina, síntesis pero no hidrólisis. Esto rompe el homeostasis de la pared celular. Descubrimos que la actividad hidrolítica en curso lleva al aspecto de los orificios que perforan la pared celular. Estos orificios aumentan en un cierto plazo y como consecuencia, se rompe la integridad de la pared celular que causa muerte celular.

(AFM)¿Qué papel la microscopia atómica de la fuerza desempeñó en su investigación?

El AFM desempeñó un papel crucial en este trabajo porque permitió que viéramos directamente los orificios perjudiciales de algunos nanometres (que es mil millones veces más pequeño que la anchura de un cabello humano). Publicamos el año pasado un estudio (Pasquina-Lemonche y otros, 2020)

mostrar una ruptura en el uso del AFM a las bacterias de la imagen en el posible más de alta resolución. Después aplicamos estas nuevos técnicas y métodos para interrogar a las células tratadas con los antibióticos y desarrollamos nuevos métodos de análisis de imagen para encontrar un protocolo automatizado para comparar las diversas muestras.

Ahora tenemos una herramienta potente para obtener la información cuantitativa del orificio nanometric de la perforación que aparece en la pared celular bacteriana causada por diversos antibióticos. Esto ha permitido que atemos este trabajo junto y conjuntamente con el descanso de las técnicas usadas en este estudio, podíamos llegar las conclusiones sólidas en cómo los antibióticos trabajan.

Resistencia antibiótico

Haber de imagen: Lightspring/Shutterstock.com

¿Cómo esta investigación también ayudará a crear la nueva terapéutica para los superbugs resistentes a los antibióticos?

Nuestro estudio determinó el papel de las hidrólisis de la pared celular en el efecto de la matanza de antibióticos. Presumimos que si desregularizamos estas enzimas, podemos aumentar la eficacia de antibióticos. Probamos esto en un modelo animal por el coadministration de un antibiótico y de una composición que asciende actividad hidrolítica.

¿Cuáles son los pasos siguientes para esta investigación?

Los pasos siguientes son determinar los detalles moleculares y el mando del incremento de la pared celular.  Quisiera centrarme en el apuntalamiento de los mecanismos y de las enzimas que llevan a la fractura de la pared celular. Aurífero de S. tiene 21 hidrolasas de la pared celular.

A pesar de su papel importante, su contribución exacta al incremento, la división, y la integridad del envolvente de la célula es mal entendidas, esencialmente porque su redundancia funcional hace su estudio difícil. Si conocemos el mecanismo bastante bien entonces podemos diseñar racional nuevas aproximaciones terapéuticas.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

  • Demostración de Salamaga B. y otros del papel del homeostasis de la pared celular en incremento del estafilococo áureo y la acción de antibióticos bactericidas. Proc Acad nacional Sci los E.E.U.U. 2 de noviembre 2021; 118(44): e2106022118. doi: 10.1073/pnas.2106022118.

  • Pasquina-Lemonche, L., quemaduras, J., Turner, R.D. y otros. La configuración de la pared celular bacteriana grampositiva. Naturaleza 582, 294-297 (2020). https://www.nature.com/articles/s41586-020-2236-6
  • Turner, R.D., Mesnage, S., Hobbs, proyección de imagen molecular de J.K. y otros de la configuración glycan del polisacárido de la membrana celular de los pares de fuerzas de las cadenas a la morfología bacteriana de la célula. Commun nacional 9, 1263 (2018) https://www.nature.com/articles/s41467-018-03551-y

Sobre el Dr. Bartlomiej Salamaga

Soy científico temprano de la carrera apenas 4 años después de mi Ph.D. Terminé mi estudiante y el masters en biotecnología en la universidad de Jagiellonian en Polonia. Durante el año final de mi curso del MSc, hice un programa de la colocación de Erasmus en el laboratorio de profesor Simon Foster's en donde tenía contacto con microscopia de la estupendo-resolución por primera vez. Éste era una de las experiencias más importantes que me animaron a perseguir una carrera de la investigación.El Dr. Barlomiej Salamaga

Después de acabar un Ph.D. en microbiología molecular bajo supervisión del Dr. Stephane Mesnage reagrupé el laboratorio adoptivo como investigador postdoctoral en 2019. Mi interés de la cañería maestra se centra en las hidrolasas peptidoglycan y su papel en homeostasis bacteriano de la pared celular.

Para más información sobre el laboratorio adoptivo visite por favor: https://thefosterlab.sites.sheffield.ac.uk/home

Emily Henderson

Written by

Emily Henderson

During her time at AZoNetwork, Emily has interviewed over 150 leading experts in all areas of science and healthcare including the World Health Organization and the United Nations. She loves being at the forefront of exciting new research and sharing science stories with thought leaders all over the world.

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