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Individuazione dei biomarcatori potenziali per predire risposta ad immunoterapia nei cancri nonhypermutated

Gli scienziati hanno scoperto un biomarcatore potenziale che potrebbe identificare più esattamente quali pazienti con i cancri non-hypermutated risponderanno alle droghe specializzate di immunoterapia chiamate inibitori immuni del controllo, secondo i risultati pubblicati nella medicina di traduzione di scienza.

Amy Heimberger, MD, il professore di Jean Malnati Miller della ricerca di tumore cerebrale e un membro del centro del Cancro di Robert H. Lurie Comprehensive della Northwestern University, era un co-author dello studio.

La terapia immune del blocco (ICB) del controllo ha dimostrato il vantaggio clinico significativo per un sottoinsieme dei pazienti con i tipi hypermutated del cancro, quali il melanoma o il cancro polmonare.

La terapia di offerta d'appello internazionale utilizza le droghe immuni dell'inibitore del controllo che bloccano le proteine specifiche su cancro e sulle celle immuni chiamati controlli. Queste proteine tengono la risposta immunitaria dal diventare troppo forti, ma possono anche impedire le cellule T le cellule tumorali di uccisione.

Gli inibitori immuni del controllo contribuiscono a rinvigorire le cellule T, riparanti la loro attività immune ed aiutante li per uccidere più efficientemente le cellule tumorali. Per alcuni cancri, tuttavia, le cellule T sono overstimulated o “esaurite,„ al punto in cui gli inibitori immuni del controllo non possono riparare la funzione a cellula T affatto.

“Così, la domanda reale è chi trae giovamento da un inibitore immune del controllo e chi non si avvantaggia, perché ci possono essere le tossicità connesse con queste droghe,„ ha detto Heimberger, che è egualmente un professore di ambulatorio neurologico e Direttore scientifico del Lou e dell'istituto di tumore cerebrale di Jean Malnati del centro del Cancro di Lurie.

La ricerca precedente ha identificato parecchi biomarcatori per contribuire a determinare quali pazienti con i cancri hypermutated traggono giovamento dalla terapia di offerta d'appello internazionale, con uno di questi biomarcatori che sono carico mutational del tumore, o dal numero delle mutazioni nel DNA delle cellule tumorali.

Tuttavia, il lavoro recente, di cui Heimberger era egualmente un co-author, ha scoperto che il carico mutational dell'alto tumore non predice esattamente quali pazienti con i cancri non-hypermutated vogliono il meglio risponde alla terapia di offerta d'appello internazionale. Questi risultati hanno stabilito lo slancio per lo studio corrente, dove Heimberger ed i collaboratori hanno mirato ad identificare i biomarcatori nei cancri non-hypermutated che sono premonitori della risposta di offerta d'appello internazionale.

Nello studio, i ricercatori hanno analizzato 12 gruppi dei pazienti con i tumori non-hypermutated attraverso sette tipi del cancro, compreso il petto, la prostata, il rene ed il tumore al cervello.

Le cellule tumorali che hanno espresso i difetti nella replica sollecitano la risposta (RSR) - quando il genoma delle cellule è esposto agli sforzi durante il replicazione del dna, con conseguente compromesso delle mutazioni genetiche - sono stati associati con la risposta di offerta d'appello internazionale nei 12 gruppi pazienti.

Dopo, facendo uso dei modelli del mouse di cancro al seno che contengono un'impronta bassa di risposta di sforzo della replica, i ricercatori farmacologicamente hanno indotto la risposta di sforzo della replica nelle celle del tumore, dimostranti che potrebbero modulare con successo una risposta alla terapia di offerta d'appello internazionale.

I risultati dimostrano che l'impronta del gene di difetto di RSR è un biomarcatore potenziale per l'identificazione dei pazienti con i tipi non-hypermutated del tumore che possono trarre giovamento dalla terapia di offerta d'appello internazionale. Più così, farmacologicamente indurre RSR può anche essere un approccio terapeutico di promessa per aumentare il numero dei pazienti che traggono giovamento dalla terapia di offerta d'appello internazionale, ma ulteriore ricerca ancora è necessaria, secondo gli autori.

Ci sono quattro elementi chiave di una risposta immunitaria antitumorale: attivazione del sistema immunitario, un obiettivo nel cancro che il sistema immunitario può andare dopo, traffico sufficiente al microenvironment di quel tumore e mantenimento di quell'effetto o risposta nel microenvironment del tumore. Che cosa è richiesto affinchè noi ottenga un definitivo, il chiaro biomarcatore per la risposta del trattamento è un biomarcatore completo che interroga l'intero sistema. Ciò è un punto nella giusta direzione, ma non è completa.„

Amy Heimberger, MD, il professore di Jean Malnati Miller di ricerca di tumore cerebrale e un membro del centro del Cancro di Robert H. Lurie Comprehensive della Northwestern University

“Sebbene sia estremamente utile identificare i 10 - 20 per cento dei pazienti che possono trarre giovamento dall'offerta d'appello internazionale, la capacità di sensibilizzare i 80 - 90 per cento rimanenti che sarebbero altrimenti resistenti all'offerta d'appello internazionale ha il potenziale di migliorare i risultati per le popolazioni pazienti molto più grandi,„ ha detto Daniel McGrail, PhD, un collega postdottorale al centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas e primo autore dello studio.

Source:
Journal reference:

Mcgrail, D.J., et al. (2021) Replication stress response defects are associated with response to immune checkpoint blockade in nonhypermutated cancers. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abe6201.