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Encontrando biomarkers potenciais para prever a resposta à imunoterapia em cancros nonhypermutated

Os cientistas descobriram um biomarker potencial que poderia mais exactamente identificar que pacientes com cancros non-hypermutated responderão às drogas especializadas da imunoterapia chamadas inibidores imunes do ponto de verificação, de acordo com os resultados publicados na medicina Translational da ciência.

Amy Heimberger, DM, professor de Jean Malnati Miller da pesquisa do tumor cerebral e um membro do centro do cancro de Robert H. Lurie Detalhado da Universidade Northwestern, era um co-autor do estudo.

A terapia imune do bloqueio (ICB) do ponto de verificação demonstrou o benefício clínico significativo para um subconjunto dos pacientes com tipos hypermutated do cancro, tais como a melanoma ou o câncer pulmonar.

A terapia do ICB utiliza as drogas imunes do inibidor do ponto de verificação que obstruem proteínas específicas no cancro e nas pilhas imunes chamados pontos de verificação. Estas proteínas mantêm a resposta imune de tornar-se demasiado fortes, mas podem igualmente impedir T-pilhas das células cancerosas da matança.

Os inibidores imunes do ponto de verificação ajudam a revigorar as T-pilhas, restaurando sua actividade imune e ajudando as para matar mais eficientemente células cancerosas. Para alguns cancros, contudo, as T-pilhas tornam-se overstimulated ou “esgotadas,” ao ponto onde os inibidores imunes do ponto de verificação são incapazes de restaurar a função de célula T de todo.

“Assim, a pergunta real é quem tiram proveito de um inibidor imune do ponto de verificação e quem não se beneficia, porque pode haver umas toxicidades associadas com estas drogas,” disse Heimberger, que é igualmente um professor da cirurgia neurológica e director científico do Lou e do instituto do tumor cerebral de Jean Malnati do centro do cancro de Lurie.

A pesquisa precedente identificou diversos biomarkers para ajudar a determinar que pacientes com cancros hypermutated tiram proveito da terapia do ICB, com um destes biomarkers que são carga mutational do tumor, ou do número de mutações no ADN das células cancerosas.

Contudo, o trabalho recente, de que Heimberger era igualmente um co-autor, descobriu que a carga mutational do tumor alto não prevê exactamente que pacientes com cancros non-hypermutated querem o melhor responde à terapia do ICB. Estes resultados estabeleceram o impulso para o estudo actual, aonde Heimberger e os colaboradores apontaram identificar biomarkers nos cancros non-hypermutated que são com carácter de previsão da resposta do ICB.

No estudo, os investigador analisaram 12 coortes dos pacientes com os tumores non-hypermutated através de sete tipos do cancro, incluindo o peito, a próstata, o rim e o cancro cerebral.

As células cancerosas que expressaram defeitos na réplica forçam a resposta (RSR) - quando o genoma de uma pilha é expor aos esforços durante a réplica do ADN, tendo por resultado o comprometimento de mutações genéticas - estiverams com a resposta do ICB nas 12 coortes pacientes.

Em seguida, usado os modelos do rato do cancro da mama que contêm uma baixa assinatura da resposta do esforço da réplica, os investigador induziram farmacològica a resposta do esforço da réplica nas pilhas do tumor, demonstrando que poderiam com sucesso modular uma resposta à terapia do ICB.

Os resultados demonstram que a assinatura do gene do defeito de RSR é um biomarker potencial para identificar pacientes com tipos non-hypermutated do tumor que podem tirar proveito da terapia do ICB. Mais assim, farmacològica induzir RSR pode igualmente ser uma aproximação terapêutica prometedora para aumentar o número de pacientes que tiram proveito da terapia do ICB, mas uma pesquisa mais adicional é ainda necessário, de acordo com os autores.

Há quatro elementos chaves de uma resposta imune antitumorosa: activação do sistema imunitário, um alvo no cancro que o sistema imunitário pode ir após, suficiente tráfico ao microambiente desse tumor e manutenção dessa efeito ou resposta no microambiente do tumor. O que é exigido para que nós obtenham um definitivo, o biomarker claro para a resposta do tratamento é um biomarker detalhado que interrogue o sistema inteiro. Esta é uma etapa no sentido correcto, mas não está completo.”

Amy Heimberger, DM, professor de Jean Malnati Miller da pesquisa do tumor cerebral e um membro do centro do cancro de Robert H. Lurie Detalhado da Universidade Northwestern

“Embora seria extremamente útil identificar os 10 a 20 por cento dos pacientes que podem tirar proveito do ICB, a capacidade para sensibilizar os 80 a 90 por cento permanecendo que seria de outra maneira resistente ao ICB tem o potencial melhorar resultados para populações pacientes muito maiores,” disse Daniel McGrail, PhD, um companheiro pos-doctoral no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas e primeiro autor do estudo.

Source:
Journal reference:

Mcgrail, D.J., et al. (2021) Replication stress response defects are associated with response to immune checkpoint blockade in nonhypermutated cancers. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abe6201.