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Encontrar biomarkers potenciales para predecir la reacción a la inmunoterapia en cánceres nonhypermutated

Los científicos han descubierto un biomarker potencial que podría determinar más exacto qué pacientes con los cánceres non-hypermutated responderán a las drogas especializadas de la inmunoterapia llamadas los inhibidores inmunes del punto de verificación, según las conclusión publicadas en remedio de translación de la ciencia.

Amy Heimberger, Doctor en Medicina, el profesor de Jean Malnati Miller de la investigación del tumor cerebral y pieza del centro del cáncer de Roberto H. Lurie Comprehensive de la Universidad Northwestern, era co-autor del estudio.

La terapia inmune del bloqueo (ICB) del punto de verificación ha demostrado la ventaja clínica importante para un subconjunto de pacientes con los tipos hypermutated del cáncer, tales como melanoma o cáncer de pulmón.

La terapia del ICB utiliza las drogas inmunes del inhibidor del punto de verificación que ciegan las proteínas específicas en el cáncer y las células inmunes llamados los puntos de verificación. Estas proteínas guardan la inmunorespuesta de llegar a ser demasiado fuertes, pero pueden también prevenir las T-células de las células cancerosas de la matanza.

Los inhibidores inmunes del punto de verificación ayudan a revigorizar las T-células, restableciendo su actividad inmune y ayudándoles para matar a las células cancerosas más eficientemente. Para algunos cánceres, sin embargo, las T-células se overstimulated o “se agotan,” al punto donde están incapaces los inhibidores inmunes del punto de verificación de restablecer la función del linfocito T en absoluto.

“Así pues, la pregunta real es quién se beneficia de un inhibidor inmune del punto de verificación y quién no se beneficia, porque puede haber toxicidades asociadas a estas drogas,” dijo a Heimberger, que es también profesor de la cirugía neurológica y director científico del Lou y del instituto del tumor cerebral de Jean Malnati del centro del cáncer de Lurie.

La investigación anterior ha determinado varios biomarkers para ayudar a determinar qué pacientes con los cánceres hypermutated se benefician de terapia del ICB, con uno de estos biomarkers que son carga mutacional del tumor, o del número de mutaciones en la DNA de células cancerosas.

Sin embargo, el trabajo reciente, cuyo Heimberger era también co-autor, descubrió que la carga mutacional del alto tumor no predice exacto qué pacientes con los cánceres non-hypermutated quieren mejor responde a la terapia del ICB. Estas conclusión establecieron el impulso para el estudio actual, adonde Heimberger y los colaboradores apuntaron determinar biomarkers en los cánceres non-hypermutated que son proféticos de la reacción del ICB.

En el estudio, los investigadores analizaban 12 cohortes de pacientes con los tumores non-hypermutated a través de siete tipos del cáncer, incluyendo el pecho, la próstata, el riñón y el cáncer de cerebro.

Las células cancerosas que expresaron defectos en la réplica esfuerzo la reacción (RSR) - cuando el genoma de una célula se expone a las tensiones durante la réplica de la DNA, dando por resultado el compromiso de mutaciones genéticas - fueron asociados a la reacción del ICB en las 12 cohortes pacientes.

Después, usando los modelos del ratón del cáncer de pecho que contenían una firma inferior de la reacción de la tensión de la réplica, los investigadores farmacológico indujeron la reacción de la tensión de la réplica en las células del tumor, demostrando que podrían modular con éxito una reacción a la terapia del ICB.

Las conclusión demuestran que la firma del gen del defecto de RSR es un biomarker potencial para determinar a pacientes con los tipos non-hypermutated del tumor que pueden beneficiarse de terapia del ICB. Más así pues, farmacológico inducir RSR puede también ser una aproximación terapéutica prometedora para aumentar el número de pacientes que se beneficien de terapia del ICB, pero la investigación adicional todavía se necesita, según los autores.

Hay cuatro elementos claves de una inmunorespuesta antitumores: activación del sistema inmune, un objetivo en el cáncer que el sistema inmune puede ir después de, suficiente tráfico al microambiente de ese tumor y mantenimiento de ese efecto o reacción en el microambiente del tumor. Qué se requiere para que nos consigamos un definitivo, el biomarker sin obstrucción para la reacción del tratamiento es un biomarker completo que interroga al sistema entero. Esto es un paso en la dirección correcta, pero no es completo.”

Amy Heimberger, Doctor en Medicina, el profesor de Jean Malnati Miller de la investigación del tumor cerebral y pieza del centro del cáncer de Roberto H. Lurie Comprehensive de la Universidad Northwestern

“Aunque sería extremadamente útil determinar al 10 a 20 por ciento de los pacientes que pueden beneficiarse del ICB, que sigue habiendo la capacidad de sensibilizar el 80 a 90 por ciento que sería de otra manera resistente al ICB tiene el potencial de perfeccionar los resultados para poblaciones de pacientes mucho más grandes,” dijo a Daniel McGrail, doctorado, becario postdoctoral en El Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson y primer autor del estudio.

Source:
Journal reference:

Mcgrail, D.J., et al. (2021) Replication stress response defects are associated with response to immune checkpoint blockade in nonhypermutated cancers. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abe6201.