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La recherche indique comment l'interaction de protéines désordonnée orchestre l'expression du gène

Une équipe aboutie par des chercheurs à l'université de Baylor du médicament et à l'Académie des sciences tchèque a découvert une pièce du puzzle neuve de la façon dont l'expression du gène est orchestrée. Publié en la Science de tourillon, les découvertes indiquent un mécanisme nouveau qui combine l'ensemble des composantes à l'intérieur des cellules qui règlent l'expression du gène. Le mécanisme non seulement est essentiel pour le fonctionnement normal de cellules, mais également a été impliqué dans le cancer, le neurodegeneration et l'infection à VIH, et pourrait proposer des voies neuves de traiter ces conditions.

Les études les plus précédentes se sont concentrées sur les éléments cellulaires particuliers qui tournent des gènes complet mise en marche/arrêt. Notre travail indique un point de vue neuf - cela que les protéines qui également règlent le régime de l'expression du gène peuvent fonctionner collectivement pour ajuster finement des niveaux d'expression dans beaucoup de différents réglages. Nous avons recensé un mécanisme qui réunit ces protéines et jeux des rôles répandus dans la santé et la maladie. »

M.H. Courtney Hodges, auteur Co-correspondant, professeur adjoint de moléculaire et biologie cellulaire, centre pour la santé environnementale de précision, université de Baylor de médicament

Dans les anciens travaux avec des collègues à KU Louvain en Belgique, l'équipe avait étudié des interactions de protéines dans la leucémie et l'infection à VIH, particulièrement ceux assistées par les domaines appelés de N-terminal des régions TFIIS de protéine (TNDs). Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont étendu l'étude de TNDs et les ont trouvés en beaucoup d'autres protéines.

« Nous avons examiné partout, nous avons trouvé ces domaines, en particulier dans les machines qui règlent l'allongement de transcription, une des premières étapes de l'expression du gène en toutes les cellules humaines. L'allongement de transcription est un processus cellulaire complexe qui concerne beaucoup de différentes protéines fonctionnant ensemble, » a dit le premier M. Katerina Cermakova, un boursier post-doctoral d'auteur dans le laboratoire de Hodges. « Nous avons découvert que TNDs sont l'élément structurel le plus enrichi dans tous les facteurs d'allongement de transcription. Une fois que vous les recherchez, vous constatez que tous les composés importants de protéine impliqués dans l'allongement de transcription ont un TND ou grippez une protéine qui a un. »

Anciens travaux proposés aux chercheurs qu'acte de TNDs comme une plate-forme d'arrimage pour d'autres régions de protéine, particulièrement pour des petites parties de protéines non structurées connues sous le nom de motifs de TND-interaction (TIMs).

Les protéines ont des segments avec une structure à trois dimensions bien organisée, mais on ont également des segments qui manquent d'un tel organisme. Ces régions désordonnées ou non structurées sont souvent fonctionnelles.

« Une chose remarquable au sujet de ces régions non structurées est leur comportement exceptionnel comme molécules, » a dit M. Co-correspondant Vaclav Veverka, biologiste structurel et chef d'auteur de groupe à l'institut de la chimie organique et aux biochimies de l'Académie des sciences tchèque (IOCB Prague). « Imaginez un TIM comme chaîne de caractères qui est desserrée à une extrémité et déménagez comme si en étant soufflé autour dans un ouragan. Mais quand elle trouve son associé de TND, la chaîne de caractères s'enroule et se retient en circuit très fortement sur le TND pour le maintenir proche. » Les chercheurs montrent à ceci des jeux de pièce d'assemblage un rôle majeur dans les stades précoces de l'expression du gène.

« Nous avons déterminé la première fois que TNDs et TIMs lié ensemble dans « l'éprouvette » type d'expériences, mais elle étaient réellement passionnants pour voir qu'ils grippent entre eux en cellules vivantes, validant la pertinence de nos observations dans les systèmes vivants, » Cermakova ont dit. « Nous avons également déterminé que les interactions de TND-TIM sont hautement spécifiques. »

« J'étais étonné de voir qu'IWS1, une protéine précédemment vraisemblablement un lecteur secondaire dans les machines d'allongement de transcription, agit en tant qu'organisateur central de ces facteurs, » ai dit Hodges, un membre de Dan L centre de lutte contre le cancer complet de Baylor de Duncan.

« Nous avons constaté qu'IWS1 emploie des interactions spécifiques de TND-TIM pour combiner les activités de beaucoup de régulateurs de transcription en même temps, l'effectuant apparaissez comme un conducteur à un symphonie qui continue tous les facteurs fonctionner en harmonie et étroitement par, » Veverka a dit.

L'équipe a également exploré les conséquences de perturber une région non structurée unique de protéine sur l'harmonie du procédé d'allongement de transcription.

Les « centaines de gènes avec des rôles importants étaient quand nous avons perturbé même une région non structurée unique, » Hodges modifié ont dit. « La première étape de l'expression du gène commencée, mais ne pouvait pas faite une pause et être complétée, évitant l'expression du gène efficace. »

L'étude met en valeur le rôle sous apprécié des interactions de protéines désordonnées en tant qu'orchestrateurs principaux dans l'expression du gène et d'autres rôles biologiques complexes. Les découvertes peuvent également contribuer à une meilleure compréhension des maladies telles que le cancer, les viraux infection, les troubles neurodevelopmental et potentiellement d'autres conditions dans lesquels ces facteurs sont perturbés. TNDs et TIMs peuvent représenter les objectifs nouveaux importants pour des demandes de règlement améliorées pour ces conditions.

Source:
Journal reference:

Cermakova, K., et al. (2021) A ubiquitous disordered protein interaction module orchestrates transcription elongation. Science. doi.org/10.1126/science.abe2913.