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A pesquisa revela como a interacção desorganizado da proteína orquestra a expressão genética

Uma equipe conduzida por pesquisadores na faculdade de Baylor da medicina e na academia de ciências checa descobriu uma parte nova do enigma de como a expressão genética é orquestrada. Publicado na ciência do jornal, os resultados revelam um mecanismo novo que coordene o conjunto dos componentes dentro das pilhas que controlam a expressão genética. O mecanismo é não somente essencial para a função normal da pilha, mas foi implicado igualmente no cancro, no neurodegeneration e na infecção pelo HIV, e poderia sugerir maneiras novas de tratar estas circunstâncias.

Os estudos os mais precedentes centraram-se sobre os componentes celulares particulares que giram genes completamente de ligar/desligar. Nosso trabalho revela uma nova perspectiva - isso que as proteínas que regulam a taxa de expressão genética igualmente podem trabalhar colectivamente para ajustar finamente níveis da expressão em muitos ajustes diferentes. Nós identificamos um mecanismo que trouxesse estas proteínas junto e jogos papéis difundidos na saúde e na doença.”

Dr. H. Courtney Hodges, autor co-correspondente, professor adjunto da biologia molecular e celular, centro para a saúde ambiental da precisão, faculdade de Baylor da medicina

Nos trabalhos anteriores com os colegas em KU Lovaina em Bélgica, a equipe tinha estudado interacções da proteína na leucemia e a infecção pelo HIV, especificamente aquelas negociada por regiões da proteína chamou domínios do N-terminal de TFIIS (TNDs). No estudo actual, os pesquisadores estenderam o estudo de TNDs e encontraram-nos em muitas outras proteínas.

“Em toda parte nós olhamos, nós encontramos estes domínios, em particular na maquinaria que regula o alongamento da transcrição, uma das primeiras etapas da expressão genética em todas as pilhas humanas. O alongamento da transcrição é um processo celular complexo que envolva muitas proteínas diferentes que trabalham junto,” disse o primeiro Dr. Katerina Cermakova do autor, um companheiro pos-doctoral no laboratório de Hodges. “Nós descobrimos que TNDs é o elemento estrutural o mais enriquecido em todos os factores do alongamento da transcrição. Uma vez que você os procura, você encontra que todos os complexos importantes da proteína envolvidos no alongamento da transcrição têm um TND ou liga uma proteína que tenha um.”

Trabalhos anteriores sugeridos aos pesquisadores que acto de TNDs como uma plataforma do embarcadouro para outras regiões da proteína, especificamente para parcelas pequenas de proteínas não organizadas conhecidas como motivos deinteracção (TIMs).

As proteínas têm segmentos com uma estrutura 3-D bem organizado, mas muitas igualmente têm os segmentos que faltam tal organização. Estas regiões desorganizado ou não organizadas são frequentemente funcionais.

“Uma coisa notável sobre estas regiões não organizadas é seu comportamento incomum como moléculas,” disse o Dr. co-correspondente Vaclav Veverka, biólogo estrutural e líder do autor do grupo no instituto da química orgânica e na bioquímica da academia de ciências checa (IOCB Praga). “Imagine um TIM como uma corda que esteja fraca em uma extremidade e mova-se como se sendo fundido ao redor em um furacão. Mas quando encontra seu sócio do TND, a corda ondula acima e guardara sobre muito firmemente ao TND para mantê-lo próximo.” Os pesquisadores mostram a isto jogos do acessório um papel importante nas fases iniciais de expressão genética.

“Nós determinamos primeiramente que TNDs e TIMs limitado junto “no tubo de ensaio” tipo das experiências, mas eram realmente emocionantes ver que liga entre si nas pilhas vivas, validando a importância de nossas observações em sistemas vivos,” Cermakova disseram. “Nós igualmente determinamos que as interacções de TND-TIM são altamente específicas.”

“Eu fui surpreendido ver que IWS1, uma proteína previamente provavelmente um jogador secundário na maquinaria do alongamento da transcrição, actua como um organizador central destes factores,” disse Hodges, um membro do Dan L centro detalhado de Baylor do cancro de Duncan.

“Nós encontramos que IWS1 usa interacções específicas de TND-TIM para coordenar ao mesmo tempo as actividades de muitos reguladores da transcrição, fazendo o apareça como um condutor em uma sinfonia que mantenha todos os factores trabalhar na harmonia e no fim perto,” Veverka disse.

A equipe igualmente explorou as conseqüências de interromper uma única região não organizada da proteína na harmonia do processo do alongamento da transcrição.

As “centenas de genes com funções importantes eram quando nós interrompemos mesmo uma única região não organizada,” Hodges alterado disseram. “A primeira etapa da expressão genética começada, mas era pausada e incapaz de ser terminado, impedindo a expressão genética eficiente.”

O estudo destaca o papel subvalorizado de interacções desorganizado da proteína como os orchestrators chaves na expressão genética e em outras funções biológicas complexas. Os resultados igualmente podem contribuir a uma compreensão melhor das doenças tais como o cancro, as infecções virais, as desordens neurodevelopmental e potencial as outras circunstâncias em que estes factores são interrompidos. TNDs e TIMs podem representar alvos novos importantes para tratamentos melhorados para estas circunstâncias.

Source:
Journal reference:

Cermakova, K., et al. (2021) A ubiquitous disordered protein interaction module orchestrates transcription elongation. Science. doi.org/10.1126/science.abe2913.