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Facendo uso degli stomaci laboratorio-crescenti da fare luce sui sintomi di COVID-19

In this interview, we speak to Paolo De Coppi from Great Ormond Street Hospital, about his latest organoid research and how these lab-grown 'mini-stomachs' can be used to investigate COVID-19 symptoms in children. Thought LeadersPaolo De CoppiPediatric SurgeonUCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Potreste presentarti prego e dirci che cosa ha ispirato la vostra ultima ricerca su COVID-19?

Il mio nome è Paolo De Coppi. Sono un chirurgo pediatrico, lavorando pricipalmente con i bambini che hanno malattie congenite o a volte acquistate, trattante li con la chirurgia una volta possibile.

All'inizio della pandemia, mentre era evidente che COVID pricipalmente non ha pregiudicato i bambini, abbiamo avuti una serie di bambini presentare con i sintomi che erano simili all'appendicite, ma senza sue funzionalità classiche.

Abbiamo iniziato la rappresentazione questo ed abbiamo scoperto che c'era una manifestazione leggermente differente di COVID in bambini che di più è stato messo a fuoco sul tratto di GI. C'erano grandi linfonodi in pance di questi bambini e quello era che cosa stava causando il dolore della pancia, non l'appendicite. Abbiamo riferito le nostre osservazioni in una lettera alla lancetta presto nella pandemia nel bambino della lancetta e nell'emissione di salubrità adolescente.

Ho voluto sapere perché i bambini non hanno avuti sintomi respiratori in questa manifestazione, soltanto sintomi di GI. Presto dopo quello, alcune pubblicazioni stavano indicando che il ‑ 2 di CoV del ‑ di SAR potrebbe realmente ripiegare nel tratto di GI. Per me, era importante capire come il virus ha circolato dalle vie respiratorie allo stomaco, all'intestino. Il punto dell'entrata all'intestino è lo stomaco. Abbiamo voluto determinare se il virus potrebbe ripiegare là perché, in quel modo, i bambini anche possono passare sulla malattia orale-fecale, piuttosto che attraverso la trasmissione respiratoria classica.

Siamo un laboratorio di assistenza tecnica del tessuto. Lavoriamo con le celle per sviluppare i tessuti e gli organi permettendoci di verificare le ipotesi con i vari organi, specialmente sul tratto di GI. A quel tempo, avevamo avuti appena un documento accettato sulla costruzione della mucosa intestinale con Vivian Lee nella medicina della natura. Abbiamo pensato che se potessimo costruire una specie di mini stomaco, potremmo verificare questa ipotesi.

Dopo, abbiamo collaborato con uno dei gruppi in Italia che in primo luogo ha isolato il virus di COVID nella prima onda della pandemia. Abbiamo inviato sopra questo mini modello costruito dell'intestino e potevano non solo infettarli ma anche indicare che il virus stava ripiegando felicemente, specialmente nei organoids è derivato dai bambini.

Bambino con COVID-19

Credito di immagine: visivastudio/Shutterstock.com

COVID-19 ha avuto un impatto enorme su molti settori all'interno di scienza con molti ricercatori che adattano il loro fuoco per contribuire a capire più dettagliatamente il virus. Perché avete voluto contribuire a contribuire alla lotta globale contro COVID-19?

Penso tutti i medici e gente nel campo della biomedicina, dagli infermieri agli scienziati, ho ritenuto la loro responsabilità di aiutare in questa situazione unica. Interamente abbiamo voluto usare le nostre abilità per aiutare dove potremmo. A quel tempo ho avuto molta gente nel laboratorio da ogni parte del mondo che ha ritenuto inutile appena da essere a casa, che utile, perché la ricerca classica non potrebbe continuare. Abbiamo voluto aiutare.

Abbiamo pensato che questi tessuti che costruiti abbiamo avuti in laboratorio potrebbero essere usati per verificare l'infezione, in collaborazione con gli esperti sul virus, per provare a capire che cosa stava andando su migliore. Era molto rewarding per ognuno in laboratorio vedere che che cosa stavano facendo erano utili entrambe da una prospettiva di assistenza tecnica e come strumento per la comprensione dell'infezione. Ciò era estremamente rewarding da un punto di vista personale perché ritenuto come stavamo facendo qualche cosa di significativo.

Potete descrivere che cosa è significato dai organoids di termine e dove essi è usato tipicamente all'interno di salubrità e di scienza?

Organoids è come i piccoli organi, sebbene non possano ripiegare tutte le funzioni degli organi. Potete cellule di cultura da un tessuto o da un organo in una sferoide. Queste sferoidi si formano per ripiegare alcune delle funzioni degli organi e tipicamente, queste sono le funzioni più importanti.

Per esempio, per l'intestino, una delle funzioni più importanti è quella dell'epitelio perché l'epitelio assorbe le sostanze nutrienti ed effettua la digestione. I organoids devono includere l'epitelio dell'intestino. L'intestino si sviluppa mentre piccoli organi in cui la maggior parte delle funzioni dell'epitelio sono ripiegate.

Quello è che cosa è accaduto con il virus. Il virus penetra tramite l'epitelio dell'intestino. Di conseguenza, se potete ripiegare quello in vitro, potete mostrare come l'infezione funziona.

Quanto inestimabili sono questi organoids da ricercare? Che vantaggi presentano quando studia la funzione dell'organo?

La ricerca Organoid ha assunto la direzione di, grazie ad alcuni dei laboratori principali nel mondo. Uno di quelli quello che voglio citare perché era uno dei primi studi sull'epitelio dell'intestino è Hans Clevers a Utrecht. È una delle guide in materia che ha indicato quasi per sempre che potete catturare una biopsia da un intestino e poi coltivare questi organoids, nella cultura.

Ciò è estremamente utile perché potete capire non solo la fisiologia normale dell'intestino ma potete, per esempio, studiare perché un cancro si è sviluppato da un epitelio particolare. Potete studiare che cosa accade quando il dysregulation entra in posto.

Potete anche studiare le malattie come abbiamo fatto, per esempio, l'infezione. La malattia di viscere infiammatoria può anche essere studiata, o potete studiare le situazioni dove avete un evento ischemico ed avete danneggiamento dell'epitelio o dell'intestino. Di conseguenza potete vedere come l'epitelio rigenera e repliche.

Il ruolo del sistema gastrointestinale nei trattamenti biologici, quale la funzione sana del cervello, ha ricevuto recentemente l'interesse. Potreste discutere perché è importante modellare come questo organo funziona e quanto importante è alla nostra salubrità globale?

Stiamo toccando su qualcosa qui che non sia stato esplorato completamente ancora. C'è un cosiddetto accesso del cervello dell'intestino e questo è regolamentato in qualche modo. Gli studi là fuori sembrano indicare che, per esempio, i batteri che crescono nel vostro intestino possano condizionare alcuna della funzione del cervello.

Ciò è qualcosa che debba essere esplorato più ulteriormente poichè al momento le cose non sono così chiare. Questo modello organoid può aiutare con la comprensione di come alcuni dei fattori secretivi dell'epitelio nell'intestino possono condizionare altri tipi delle cellule, come i organoids del cervello. Ciò è realmente all'avanguardia della ricerca. Alcuni gruppi stanno lavorando a questo, ma non c' è ancora una chiara rappresentazione di come l'intestino influenza il cervello con questo accesso.

Mini-Stomaco

Credito di immagine: Giovanni Giobbe

Nella vostra ultima ricerca, avete coltivato un mini stomaco organoid attraverso le fasi differenti dello sviluppo umano. Potete descrivere come avete coltivato questi mini stomaci e come potevate rappresentare le fasi varianti dello sviluppo umano?

Ciò è molto importante ed è grazie all'accesso al materiale qui che abbiamo nel Regno Unito. Penso che sia abbastanza unico che abbiamo accesso alle fasi di sviluppo di un feto umano. Ciò è così importante perché ci aiuta a capire come l'intestino umano si sviluppa. Mentre ci sono similarità con altri mammiferi, l'intestino umano ha alcune vie uniche importanti di differenziazione da altre specie.

Potevamo ottenere i tessuti a partire dalla fase in anticipo dello sviluppo e presto nel periodo postnatale dal tessuto che è stato eliminato da chirurgia come pure dal tessuto adulto dalle biopsie. Poi potevamo formare i organoids da tutte queste fasi dello sviluppo, scoprenti che il comportamento di questi organoids era naturalmente molto differente nelle fasi differenti. Le celle pediatriche realmente hanno alcune similarità con le celle fetali, che completamente sono perse nell'adulto.

La replicazione virale è stata osservata per essere più notevole in celle che crescono dal bambino e le celle fetali recenti hanno confrontato all'adulto ed alle celle fetali in anticipo. Perché ha potuto questo essere?

Ciò è una domanda importante. Abbiamo dimostrato le differenze, ma che cosa non conosciamo ancora è la ragione per quelle differenze. Assomiglia alle cellule staminali del naïve nel feto e ricevitori precisi della pediatria che sono utili al virus per ottenere dentro. Nell'adulto, le celle perdono questa espressione.

Una volta che coltiviamo le celle e le rendiamo differenti da un epitelio specializzato, una mucosa specializzata, queste differenze scompare. Come progenitori, ci sono ricevitori in che il virus deve entrare nelle celle che non sono là nell'adulto, di modo che è qualcosa che sia chiaramente differente. Perché è questo differente? Non sappiamo ancora.

La crescita dei organoids, specialmente quelli che possono ripiegare un organo difunzionamento, può a volte essere un trattamento difficile. Avete incontrato delle sfide durante le vostre indagini e come erano sormontano?

Una risposta molto chiara a questa è la polarizzazione dei organoids. Quando coltivate i organoids, si sviluppano come una sfera. Questa sfera ha l'epitelio che è normalmente presente nell'intestino che guarda dentro. Il lumen dentro la sfera è il lumen del tubo del nostro intestino o del nostro intestino in generale.

Il problema con questo è che quando abbiamo iniziato l'infezione in questo modo, non potremmo vedere molta infezione perché la superficie dell'epitelio era dentro la sfera. Il virus non ha potuto accedere facilmente. Abbiamo dovuto invertire la polarizzazione dell'epitelio e fare i organoids guardare l'interno - fuori.

Quando siamo cambiato che abbiamo veduto l'infezione molto più efficiente SARS-CoV-2 nei organoids. Ciò era una chiara risposta biologica alla domanda: come possiamo migliorare il grado di infezione e renderlo simile ad in vivo?

Come era il vostro studio usato organoid del mini stomaco gli impatti gastrointestinali di SARS-CoV-2? Che cosa avete scoperto quando studia questo?

Crediamo che il punto seguente sia di avere questi organoids per due cose. Il primo è come modello premonitore. Stiamo vedendo ora con lo sforzo di Omicron le mutazioni che differenti il virus può avere. Può piombo alle manifestazioni cliniche completamente differenti. Possiamo predire il modo che il virus si comporta con questi modelli in vitro? Siamo realmente entusiasta studiare le varianti differenti con questo modello e vedere se hanno un impatto differente sulle età o sui sistemi differenti.

La seconda cosa è può noi usa alcuni protettori, per esempio, per fare diminuire l'infiltrazione del virus all'epitelio. Ciò è fuori del mio campo di competenza, ma possiamo offrire questo modello ad un laboratorio specializzato che può lavorare a questo. Vogliamo convincere più finanziamento per provare ad usare questo sistema per le previsioni all'interno questo e di altre pandemie.

SARS-CoV-2

Credito di immagine: Studio/Shutterstock.com di Borealis della corona

Credete che la vostra ricerca contribuisca ad avanzare la nostra comprensione degli impatti che COVID-19 ha sul sistema gastrointestinale?

Credo forte che questo sia molto importante per quello. Dal momento che, per esempio, stiamo osservando che molti giovani e bambini ottenere infettato ed alcuni di loro può avere tamponi negativi nelle loro vie respiratorie perché quello non è l'obiettivo primario del virus.

Penso che il nostro modello possa più ulteriormente contribuire a capire questo problema ed il ruolo del sistema di GI nella pandemia, specialmente in bambini.

Hanno potuto i vostri mini stomaci laboratorio-crescenti anche essere utilizzati per continuare a studiare lo stomaco e come si sviluppa col passare del tempo? C'è delle applicazioni dove questo sarebbe particolarmente utile?

Stiamo provando a ritornare a scopo primario di questo lavoro, che è di costruire i mini stomaci. I mini stomaci saranno utili per i bambini che nascono senza uno stomaco o avranno uno stomaco molto piccolo. Nell'operazione dove rendiamo lo stomaco più grande, utilizziamo l'intestino, ma l'intestino è una parte del corpo differente e non funziona come lo stomaco. Quei bambini continuano ad avere problemi.

Gli adulti possono anche perdere i loro stomaci, per esempio, a causa di cancro. Dal momento che, per trattare questo lo stomaco completamente è eliminato ed è sostituito con l'intestino, ma quegli adulti lotti per alimentare perché non hanno un sacco per digerire l'alimento. In questo modo la ricerca, potremmo raggiungere una fase in cui potremmo ripiegare lo stomaco.

Nel frattempo, sviluppare uno stomaco più complesso, per esempio, compreso le celle infiammatorie o le celle endoteliali, potrebbe aiutarci a capire la relazione fra COVID-19 ed altri tipi delle cellule che sono presenti nello stomaco più. Sappiamo che, per esempio, l'endotelio può essere commovente. Sappiamo che c'è stato una reazione locale descritta. Vogliamo vedere se quei tipi di manifestazioni possono essere ripiegati in vitro.

Che cosa sono i punti seguenti per voi e la vostra ricerca?

La prima direzione è di acquistare più finanziamento e di usare questi organoids come modello per verificare le varianti differenti, in particolare come le varianti differenti funzionano in stomaco di un bambino. Quello potrebbe contribuire a predire che cosa accadrà in futuro e capirà se questa è una malattia secondaria al tratto di GI, o se può realmente piombo alla morte delle cellule o al apoptosis delle cellule, ecc.

La seconda direzione è all'interno di assistenza tecnica del tessuto ed a ricupero in cui stiamo provando a creare un mini stomaco più complesso che potrebbe essere utilizzato per sostituire gli stomaci mancanti sia in adulti che in bambini.

Sono ci niente altro affatto che abbiate voluto aggiungere?

Ciò è un lavoro di molti ed è tutti i grazie alla collaborazione con la gente di competenza differente. Per passare attraverso i momenti difficili, la migliore cosa per fare è di creare le reti, altrettante hanno fatto e provano a rispondere alle domande lavorando insieme.

Se volete trovare un elemento positivo da questa pandemia, non c' è stato mai un migliore momento nella scienza che questo, poichè realmente ha spinto la gente per lavorare insieme.

Circa Paolo De Coppi

Paolo De Coppi è la presidenza di Nuffield di ambulatorio pediatrico, del professore di NIHR di ambulatorio pediatrico e del chirurgo pediatrico del consulente al grande ospedale della via di Ormond. È il presidente eletto dell'associazione chirurgica pediatrica europea ed il capo dell'unità della chirurgia, delle cellule staminali & della sezione a ricupero della medicina, programma inerente allo sviluppo del Cancro di Biology& al grande Ormond istituto di UCL della salute dei bambini. Nel 2020 è diventato il primo chirurgo pediatrico da eleggere collega dell'accademia delle scienze mediche.Paolo De Coppi

Il professor De Coppi formato all'ospedale pediatrico di Boston, al centro medico accademico (Amsterdam, nl) ed all'università di Padova (Italia) ed ha un interesse speciale in malformazioni congenite e loro trattamento facendo uso delle tecniche come minimo dilaganti. È un patrono per TOFS e CDHUK ed ha messo a fuoco i suoi interessi della ricerca sulle cellule staminali e l'assistenza tecnica del tessuto provando a trovare le nuove modalità per il trattamento delle anomalie congenite complesse.

Ha identificato le cellule staminali da liquido amniotico ed ha descritto i metodi decellularised parecchi organi ed il tessuto quali il rene, l'intestino, il fegato, il pancreas ed il polmone. Nel 2010 fa parte del gruppo che ha eseguito il primo riuscito trapianto di una trachea tessuto-costruita su un bambino al grande ospedale della via di Ormond. Ha pubblicato più di 350 articoli pari-esaminati (h-indice analitico 65) in pubblicazioni quali la natura, la biotecnologia della natura, The Lancet, assistenza tecnica biomedica della natura, le comunicazioni della natura e le cellule staminali delle cellule; ha sorvegliato più di 35 ricercatore e studenti di Ph.D.; ed ha ricevuto le varie concessioni dell'internazionale e nazionali al di sopra di £30 milione. È sui comitati editoriali dello sviluppo della cellula staminale, sul giornale di ambulatorio pediatrico, sull'internazionale pediatrica della chirurgia e sull'esame fetale e materno della medicina. Il del 2011, è stato l'editore di socio senior per la medicina di traduzione della cellula staminale.

Emily Henderson

Written by

Emily Henderson

During her time at AZoNetwork, Emily has interviewed over 200 leading experts in all areas of science and healthcare including the World Health Organization and the United Nations. She loves being at the forefront of exciting new research and sharing science stories with thought leaders all over the world.

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