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Usando os estômagos laboratório-crescidos para derramar a luz nos sintomas de COVID-19

In this interview, we speak to Paolo De Coppi from Great Ormond Street Hospital, about his latest organoid research and how these lab-grown 'mini-stomachs' can be used to investigate COVID-19 symptoms in children. Thought LeadersPaolo De CoppiPediatric SurgeonUCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Por favor poderia você introduzir-se e dizer nos o que inspirou sua pesquisa mais atrasada em COVID-19?

Meu nome é Paolo De Coppi. Eu sou um cirurgião pediatra, trabalhando principalmente com as crianças que têm doenças congenitais ou às vezes adquiridas, tratando as com a cirurgia quando possível.

No início da pandemia, quando era bastante claro que COVID não afectou principalmente crianças, nós tivemos um número de crianças apresentar com sintomas que eram similares à apendicite, mas sem suas características clássicas.

Nós começamos a imagem lactente isto e descobrimos que havia uma manifestação ligeira diferente de COVID nas crianças que foi centrado mais sobre o intervalo do SOLDADO. Havia uns nós de linfa grandes nas barrigas destas crianças, e aquele era o que causava a dor da barriga, não apendicite. Nós relatamos nossas observações em uma letra à lanceta cedo na pandemia na criança da lanceta e no problema de saúde adolescente.

Eu quis saber porque as crianças não tiveram sintomas respiratórios nesta manifestação, somente sintomas do SOLDADO. Logo após aquele, algumas publicações mostravam que o ‑ 2 de CoV do ‑ do SARS poderia realmente replicate no intervalo do SOLDADO. Para mim, era importante compreender como o vírus circulou da via aérea ao estômago, ao intestino. O ponto de entrada ao intestino é o estômago. Nós quisemos determinar se o vírus poderia replicate lá porque, nessa maneira, as crianças igualmente podem passar na doença oral-fecally, um pouco do que através da transmissão respiratória clássica.

Nós somos um laboratório da engenharia do tecido. Nós trabalhamos com pilhas para construir tecidos e órgãos permitindo nos de testar hipóteses com vários órgãos, particularmente no intervalo do SOLDADO. Naquele tempo, nós tínhamos tido apenas um papel aceitado em construir uma mucosa intestinal com Lee de Vivian na medicina da natureza. Nós pensamos que se nós poderíamos construir meio um mini estômago, nós poderíamos testar esta hipótese.

Em seguida, nós colaboramos com um dos grupos em Itália que isolou primeiramente o vírus de COVID na primeira onda da pandemia. Nós enviamos sobre este mini modelo projetado do intestino e podiam contaminá-los não somente mas mostrar igualmente que o vírus replicating feliz, particularmente nos organoids derivou-se das crianças.

Criança com COVID-19

Crédito de imagem: visivastudio/Shutterstock.com

COVID-19 teve um impacto enorme em muitos sectores dentro da ciência com muitos pesquisadores que adaptam seu foco para ajudar a compreender com maiores detalhes o vírus. Por que você quis ajudar a contribuir à luta global contra COVID-19?

Eu penso todos os doutores e povos no campo da biomedicina, das enfermeiras aos cientistas, senti sua responsabilidade ajudar nesta situação original. Nós quisemos toda usar nossas habilidades para ajudar onde nós poderíamos. Naquele tempo eu tive muitos povos no laboratório do mundo inteiro quem sentiu inútil apenas para ser em casa, não sendo útil, porque a pesquisa clássica não poderia continuar. Nós quisemos ajudar.

Nós pensamos que estes tecidos que projetados nós tivemos no laboratório poderiam ser usados para testar a infecção, em colaboração com peritos no vírus, para tentar compreender o que estava indo em melhor. Era muito rewarding para todos no laboratório ver que o que fazia eram úteis ambos de uma perspectiva da engenharia e como uma ferramenta para compreender a infecção. Isto era extremamente rewarding de um ponto de vista pessoal porque sentiu como nós fazíamos algo significativo.

Pode você descrever o que são significados pelos organoids do termo e onde eles é usado tipicamente dentro da saúde e da ciência?

Organoids é como órgãos pequenos, embora não possam replicate todas as funções dos órgãos. Você pode pilhas de cultura de um tecido ou de um órgão em um esferóide. Estes esferóides formam para replicate algumas das funções dos órgãos, e tipicamente, estas são as funções as mais importantes.

Por exemplo, para o intestino, uma das funções as mais importantes é aquela do epitélio porque o epitélio absorve os nutrientes e realiza a digestão. Os organoids precisam de incluir o epitélio do intestino. O intestino cresce enquanto os órgãos pequenos em que a maioria das funções do epitélio replicated.

Aquele é o que aconteceu com o vírus. O vírus penetra através do epitélio do intestino. Conseqüentemente, se você pode replicate aquele in vitro, você pode mostrar como a infecção trabalha.

Como inestimáveis são estes organoids a pesquisar? Que vantagens têm ao estudar a função do órgão?

A pesquisa Organoid tomou sobre, agradecimentos a alguns dos laboratórios principais no mundo. Um daqueles isso que eu quero mencionar porque era um dos primeiros estudos no epitélio do intestino é Hans Clevers em Utrecht. É um dos líderes neste campo que mostrou que você pode tomar uma biópsia de um intestino e então crescer estes organoids, quase para sempre na cultura.

Isto é extremamente útil porque você pode compreender não somente a fisiologia normal do intestino mas você pode, por exemplo, estudar porque um cancro se tornou de um epitélio particular. Você pode estudar o que acontece quando o dysregulation entra o lugar.

Você pode igualmente estudar doenças como nós fizemos, por exemplo, a infecção. A doença de entranhas inflamatório pode igualmente ser estudada, ou você pode estudar as situações onde você tem um evento isquêmico e você tem dano ao epitélio ou ao intestino. Conseqüentemente você pode ver como o epitélio regenera e replicates.

O papel do sistema gastrintestinal em processos biológicos, tais como a função saudável do cérebro, tem recebido o interesse recentemente. Poderia você discutir porque é importante modelar como este órgão funciona e como importante é a nossa saúde total?

Nós estamos tocando em algo aqui que não foi explorado completamente ainda. Há um acesso assim chamado do cérebro do intestino, e este é regulado de uma certa maneira. Os estudos parecem lá fora mostrar que, por exemplo, as bactérias que crescem em seu intestino podem condicionar alguma da função do cérebro.

Este é algo que precisa de ser explorado mais porque neste momento as coisas não são tão claras. Este modelo organoid pode ajudar com a compreensão de como alguns dos factores secretory do epitélio no intestino podem condicionar outros tipos da pilha, como os organoids do cérebro. Isto está realmente no de ponta da pesquisa. Alguns grupos estão trabalhando neste, mas não há ainda uma representação clara de como o intestino influencia o cérebro com este acesso.

Mini-Estômago

Crédito de imagem: Giovanni Giobbe

Em sua pesquisa mais atrasada, você cresceu um mini estômago organoid através das fases diferentes da revelação humana. Pode você descrever como você cresceu estes mini estômagos e como você podia representar as fases de variação da revelação humana?

Isto é muito importante e é agradecimentos ao acesso ao material aqui que nós temos no Reino Unido. Eu penso que é consideravelmente original que nós temos o acesso às fases se tornando de um feto humano. Isto é tão importante porque nos ajuda a compreender como o intestino humano se torna. Quando houver umas similaridades com outros mamíferos, o intestino humano tem alguns caminhos originais importantes da diferenciação de outras espécies.

Nós podíamos obter tecidos da fase adiantada de revelação e cedo no período pós-natal do tecido que foi rejeitado da cirurgia, assim como do tecido adulto das biópsias. Então nós podíamos formar organoids de todas estas fases da revelação, descobrindo que o comportamento destes organoids era compreensìvel muito diferente em fases diferentes. As pilhas pediatras têm realmente algumas similaridades com as pilhas fetal, que são perdidas completamente no adulto.

A réplica viral foi observada para ser mais visível nas pilhas que crescem da criança e as pilhas fetal atrasadas compararam ao adulto e às pilhas fetal adiantadas. Por que pôde isto ser?

Esta é uma pergunta importante. Nós demonstramos as diferenças, mas o que nós não conhecemos ainda é a razão para aquelas diferenças. Olha como as células estaminais do naïve no feto e os receptors expressos da pediatria que são úteis ao vírus para obter dentro. No adulto, as pilhas perdem esta expressão.

Uma vez que nós crescemos as pilhas e as fazemos diferentes de um epitélio especializado, uma mucosa especializada, estas diferenças desaparece. Como ancestral, há os receptors em que o vírus precisa de entrar nas pilhas que não estão lá no adulto, de modo que seja algo que é claramente diferente. Por que é isto diferente? Nós não sabemos ainda.

O crescimento dos organoids, particularmente aqueles que podem replicate um órgão defuncionamento, pode às vezes ser um processo difícil. Você encontrou algum desafio durante suas investigações e como era supera?

Uma resposta muito clara a esta é a polarização dos organoids. Quando você cresce organoids, crescem como uma esfera. Esta esfera tem o epitélio que está normalmente actual no intestino que olha para dentro. O lúmen dentro da esfera é o lúmen da câmara de ar de nosso intestino ou de nosso intestino geralmente.

O problema com este é que quando nós começamos a infecção desta maneira, nós não poderíamos ver muita infecção porque a superfície do epitélio era dentro da esfera. O vírus não podia aceder facilmente. Nós tivemos que inverter a polarização do epitélio e fazer os organoids olhar o interior - para fora.

Quando nós mudamos que nós vimos uma infecção SARS-CoV-2 muito mais eficiente nos organoids. Esta era uma resposta biológica clara à pergunta: como podemos nós melhorar a taxa de infecção e a fazer similar a in vivo?

Como era seu estudo usado organoid do mini estômago os impactos gastrintestinais de SARS-CoV-2? Que você descobriu ao estudar isto?

Nós acreditamos que o passo seguinte será ter estes organoids para duas coisas. O primeiro é como um modelo com carácter de previsão. Nós estamos vendo agora com a tensão de Omicron as mutações que diferentes o vírus pode ter. Pode conduzir às manifestações clínicas completamente diferentes. Podemos nós prever a maneira que o vírus se comporta com estes in vitro modelos? Nós somos realmente afiados estudar as variações diferentes com este modelo e ver se têm um impacto diferente em idades ou em sistemas diferentes.

A segunda coisa é pode nós usa alguns protectores, por exemplo, para diminuir a penetração do vírus ao epitélio. Isto é fora de meu campo da experiência, mas nós podemos oferecer este modelo a um laboratório especializado que possa trabalhar neste. Nós queremos conseguir mais financiamento tentar usar este sistema para previsões dentro deste e de outras pandemias.

SARS-CoV-2

Crédito de imagem: Estúdio de Borealis da corona/Shutterstock.com

Você acredita que sua pesquisa ajudará a promover nossa compreensão dos impactos que COVID-19 tem no sistema gastrintestinal?

Eu acredito fortemente que este é muito importante para aquele. No momento em que, por exemplo, nós estamos observando que muitos jovens e crianças obter contaminada e alguns deles pode ter cotonetes negativos em sua via aérea porque aquele não é o alvo preliminar do vírus.

Eu penso que nosso modelo pode mais ajudar a compreender este problema e o papel do sistema do SOLDADO na pandemia, particularmente nas crianças.

Podiam seus mini estômagos laboratório-crescidos igualmente ser usados para continuar a estudar o estômago e como ele tornam-se ao longo do tempo? Há alguma aplicação onde este seria particularmente benéfico?

Nós estamos tentando ir para trás ao alvo preliminar deste trabalho, que é projectar os mini estômagos. Os mini estômagos serão benéficos para as crianças que são nascidas sem um estômago ou terão um estômago muito pequeno. Na operação onde nós fazemos o estômago mais grande, nós usamos o intestino, mas o intestino é uma parte diferente do corpo e não funciona da mesma forma como o estômago. Aquelas crianças continuam a ter problemas.

Os adultos podem igualmente perder seus estômagos, por exemplo, devido ao cancro. No momento em que, para tratar este o estômago é removido completamente e substituído com o intestino, mas aqueles adultos esforce-se para alimentar porque não têm um saco para digerir o alimento. Fazendo isso pesquisa, nós poderíamos alcançar uma fase onde nós poderíamos replicate o estômago.

Entretanto, desenvolver um estômago mais complexo, por exemplo, incluindo pilhas inflamatórios ou pilhas endothelial, poderia ajudar-nos a compreender o relacionamento entre COVID-19 e outros tipos da pilha que estam presente no estômago mais. Nós sabemos que, por exemplo, o endothelium pode ser afetado. Nós sabemos que houve uma reacção local descrita. Nós queremos ver se aqueles tipos de manifestações podem ser replicated in vitro.

Que são os passos seguintes para você e sua pesquisa?

O primeiro sentido é adquirir mais financiamento e usar estes organoids como um modelo para testar as variações diferentes, em particular como as variações diferentes trabalham no estômago de uma criança. Isso poderia ajudar a prever o que acontecerá no futuro e compreenderá se esta é uma doença menor ao intervalo do SOLDADO, ou se pode realmente conduzir ao apoptosis da morte celular ou da pilha, e assim por diante.

O segundo sentido está dentro da engenharia regenerativa e do tecido em que nós estamos tentando criar um mini estômago mais complexo que poderia ser usado para substituir os estômagos faltantes em adultos e em crianças.

Há qualquer outra coisa de todo que você quis adicionar?

Este é um trabalho de muitos e é todos os agradecimentos à colaboração com os povos da experiência diferente. Para obter com os momentos difíceis, a melhor coisa a fazer é criar as redes, tantas como fizeram, e tentam-nas responder a perguntas trabalhando junto.

Se você quer encontrar um elemento positivo desta pandemia, nunca houve um momento melhor na ciência do que este, porque empurrou realmente povos para trabalhar junto.

Sobre Paolo De Coppi

Paolo De Coppi é a cadeira de Nuffield da cirurgia pediátrica, do professor de NIHR da cirurgia pediátrica, e do cirurgião pediátrico do consultante no grande hospital da rua de Ormond. É o presidente Eleger da associação cirúrgica pediatra européia e cabeça da unidade da cirurgia, das células estaminais & da secção regenerativa da medicina, programa desenvolvente do cancro de Biology& no grande Ormond instituto de UCL das saúdes infanteis. Em 2020 transformou-se o primeiro cirurgião pediátrico a ser elegido companheiro da academia de ciências médicas.Paolo De Coppi

O professor De Coppi treinado no hospital de crianças de Boston, no centro médico académico (Amsterdão, NL), e na universidade de Pádua (Itália), e tem um interesse especial em malformações congenitais e seu tratamento usando mìnima técnicas invasoras. É um consumidor para TOFS e CDHUK e centrou-se seus interesses da pesquisa sobre células estaminais e engenharia do tecido tentando encontrar modalidades novas para o tratamento de anomalias congenitais complexas.

Identificou células estaminais do líquido amniótico e descreveu métodos decellularised diversos órgãos e tecido tal como o rim, o intestino, o fígado, o pâncreas, e o pulmão. Em 2010 era parte da equipe que executou a primeira transplantação bem sucedida de uma traqueia tecido-projetada em uma criança no grande hospital da rua de Ormond. Publicou mais de 350 artigos par-revistos (h-deslocamento predeterminado 65) nos jornais tais como a natureza, a biotecnologia da natureza, o The Lancet, a engenharia biomedicável da natureza, as comunicações da natureza, e as células estaminais das pilhas; supervisionou mais de 35 research fellow e estudantes do Ph.D.; e foi concedido várias concessões nacionais e do international além de £30 milhão. Está nos corpos editoriais da revelação da célula estaminal, no jornal da cirurgia pediatra, no International pediatra da cirurgia, e na revisão Fetal e materna da medicina. 2011, foi o editor de sócio principal para a medicina Translational da célula estaminal.

Emily Henderson

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Emily Henderson

During her time at AZoNetwork, Emily has interviewed over 200 leading experts in all areas of science and healthcare including the World Health Organization and the United Nations. She loves being at the forefront of exciting new research and sharing science stories with thought leaders all over the world.

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