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El genoma ultrarrápido que ordena tecnología puede descubrir enfermedades genéticas raras en ocho horas

Un nuevo genoma ultrarrápido que ordenaba la aproximación desarrollada por los científicos del remedio de Stanford y sus colaboradores fue utilizado para diagnosticar enfermedades genéticas raras en un promedio de ocho horas -; una hazaña que es casi inaudita en de cuidado clínico estándar.

“Algunas semanas son lo que llaman la mayoría de los clínicos “rapid” cuando se trata de ordenar el genoma de un paciente y de volver resultados,” dijeron a Euan Ashley, MB ChB, DPhil, profesor de medicina, de la genética y de la ciencia biomédica de los datos en Stanford.

La secuencia del genoma permite que los científicos consideren el maquillaje completo de la DNA de un paciente, que contiene la información sobre todo de color del aro a las enfermedades heredadas. La secuencia del genoma es vital para diagnosticar a pacientes con las enfermedades arraigadas en su DNA: Una vez que los doctores conocen la mutación genética específica, pueden adaptar tratamientos por consiguiente.

Ahora, una aproximación de mega-secuencia ideada por Ashley y sus colegas ha redefinido “rapid” para los diagnósticos genéticos: Su diagnosis más rápida fue hecha hacia adentro apenas durante siete horas. Los pacientes medios de las diagnosis rápidas pueden pasar menos tiempo en unidades críticas del cuidado, requerir menos pruebas, recuperarse más rápidamente y pasar menos en cuidado. Notablemente, la secuencia más rápida no sacrifica exactitud.

Un papel que describe el trabajo de los investigadores publicará Jan.12 en New England Journal del remedio. Ashley, decano adjunto de la Facultad de Medicina de Stanford y el Rogelio y el profesor de Joelle Burnell en salud de la genómica y de la precisión, es el autor mayor del papel. El escolar postdoctoral Juan Gorzynski, DVM, doctorado, es el autor importante.

Exposición para fijar un archivo

Sobre la envergadura de menos de seis meses, las personas alistaron y ordenaron los genomas de 12 pacientes, cinco de quién recibió una diagnosis genética de la información de secuencia en alrededor el tiempo que toma para redondear fuera un día en la oficina. (No todas las dolencias genético se basan, que es probable la razón que algunos de los pacientes no recibieron una diagnosis después de que su información de secuencia fuera devuelta, Ashley dijo.) El régimen diagnóstico de las personas, el áspero 42%, es el cerca de 12% más alto que el régimen medio para diagnosticar enfermedades del misterio.

En uno de los casos, tardó 5 horas rápidas y 2 minutos para ordenar el genoma de un paciente, que fijó el primer título de los récores mundiales de Guinness para la DNA más rápida que ordenaba técnica. El archivo fue certificado por el instituto nacional del genoma de la ciencia y de la tecnología en un grupo de la botella y es documentado por los récores mundiales de Guinness.

Era apenas uno de esos momentos asombrosos adonde la gente adecuada vino repentinamente junta lograr algo que sorprendía,” Ashley dijo. “Él aserrado al hilo realmente como nos acercábamos a una nueva frontera.”

Euan Ashley, MB ChB, DPhil, profesor, remedio de la genética y ciencia biomédica de los datos, remedio de Stanford

El tiempo que tomó para diagnosticar que el caso era 7 horas y 18 minutos, que, al conocimiento de Ashley, está alrededor dos veces más rápidamente que el archivo anterior para un genoma ordenar-basó la diagnosis (14 horas) llevada a cabo por el instituto de los niños de Rady. Catorce horas siguen siendo un apartadero impresionante rápido, Ashley dijo. Los científicos de Stanford proyectan ofrecer un apartadero de sub-10-hour a los pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos en el hospital y el hospital de niños de Lucile Packard Stanford de Stanford -; y, en un cierto plazo, a otros hospitales también.

Aceleración

Para lograr velocidades de secuencia ultrarrápidas, los investigadores necesitaron el nuevo hardware. Ashley contacto tan a colegas en las tecnologías de Oxford Nanopore que habían construido una máquina integrada por 48 unidades de secuencia conocidas como células de caudalómetro. La idea era ordenar el apenas un genoma de la persona usando todas las células de caudalómetro simultáneamente. La aproximación de la mega-máquina era un éxito -; casi demasiado. Los datos Genomic abrumaron los sistemas de cómputo del laboratorio.

“No podíamos tramitar los datos bastante rápidos,” Ashley dijo. “Tuvimos que repensar y mejorar totalmente nuestras tuberías de los datos y sistemas del almacenamiento.” El estudiante de tercer ciclo Sneha Goenka encontró una manera de concentrar los datos derechos a un sistema nube-basado del almacenamiento donde la potencia de cómputo se podría amplificar suficientes a tamizar con los datos en tiempo real. Los algoritmos entonces exploraron independientemente la clave genética entrante para los desvíos que pudieron causar enfermedad, y, en el paso final, los científicos conducto una comparación de las variantes del gen del paciente contra las variantes público documentadas sabidas para causar enfermedad.

De principio a fin, las personas intentaron acelerar cada aspecto de ordenar el genoma de un paciente. Los investigadores funcionaron con literalmente muestras por el pie al laboratorio, las nuevas máquinas fueron aparejadas para soportar el genoma simultáneo que ordenaba, y el poder de computación fue intensificado a eficientemente cruje conjuntos de datos masivos. Ahora, las personas están optimizando su sistema para reducir el tiempo incluso más futuro. “Pienso que podemos partirlo en dos otra vez,” Ashley dijo. “Si podemos hacer eso, estamos hablando pudiendo conseguir una respuesta antes del extremo de una sala de hospital redonda. Eso es un salto dramático.”

secuencia de la Largo-lectura

Quizás la característica más importante de la capacidad de la aproximación diagnóstica de observar rápidamente fragmentos sospechosos de la DNA es su uso algo secuencia llamada de la largo-lectura. Las técnicas de genoma-secuencia tradicionales truncan el genoma en pequeñas brocas, explican la orden exacta de los pares de la base de la DNA en cada trozo, después juntan las piezas del asunto detrás juntas usando un genoma humano estándar como referencia. Pero esa aproximación no captura siempre la totalidad de nuestro genoma, y la información que ofrece puede omitir a veces variaciones en los genes que apuntan a una diagnosis. la Largo-lectura que ordena cotos estira de largo de la DNA integrada por decenas de miles de pares bajos, ofreciendo exactitud similar y a más detalle para los científicos que friegan la serie para los desvíos.

Las “mutaciones que ocurren sobre un pedazo grande del genoma son más fáciles de descubrir usando la secuencia de la largo-lectura. Hay las variantes que serían casi imposibles de descubrir sin una cierta clase de aproximación de la largo-lectura,” Ashley dijo. Es también mucho más rápida: “Que era una de las razones grandes fuimos para esta aproximación.”

Tenga solamente recientemente compañías y los investigadores afilaron la exactitud de la aproximación de la largo-lectura bastante para confiar en ella para los diagnósticos. Eso y una caída de su precio una vez que-fuerte crearon una oportunidad para las personas de Ashley. A su conocimiento, este estudio es el primer para demostrar la viabilidad de este tipo de largo-lectura que ordena como grapa del remedio diagnóstico.

Durante el estudio, las personas de Ashley ofrecieron el genoma acelerado que ordenaba técnica a los pacientes undiagnosed en las Unidades de Cuidados Intensivos de los hospitales de Stanford. Ofrecieron establecieron la asistencia estándar que probaba a los pacientes del estudio junto con el gen rápido experimental que ordenaba, con el cual buscaron respuestas a dos preguntas importantes: ¿Está la culpa de la genética para la dolencia del paciente? ¿Si es así qué desvíos específicos de la DNA están suscitando problema?

Misterio del corazón

Ésas eran las preguntas claves que rodeaban la caja de Matthew Kunzman de Oregon. Alrededor de un año hace, cuando Matthew era 13, una tos molesta y una alta fiebre lo aterrizó en la oficina de un doctor local. “Pensamos que era la gripe, o quizá COVID,” dijo a Jenny Kunzman, el molde-madre de Matthew. Resultó la tos era el primer signo de una enfermedad cardíaca conocida como miocarditis -; inflamación del corazón -; eso hace duro para que el órgano bombee sangre al descanso de la carrocería. Las pruebas subsiguientes en el hospital local de Matthew revelaron una situación calamitosa: Su corazón fallaba. Su doctor recomendó la mosca de la familia inmediatamente al hospital de Stanford para el cuidado.

Horas más adelante, Matthew y su padre, Sr de Matthew Kunzman., llegado el hospital de Stanford. Jenny Kunzman llegó un día más adelante y encontró que la condición de su hijo había empeorado. Matthew estaba en conectado a una máquina que mantiene las constantes vitales.

Hay dos razones que un de 13 años sobre todo sano podría experimentar esta clase de paro cardíaco, Ashley dijo. Uno se conoce como miocarditis, y suceso cuando las células inmunes pululan el corazón, accionado a menudo por un virus o una cierta otra tensión corporal. La otra es una causa genética, una mutación en un gen implicado en la función del corazón.

Conocer la diferencia, Ashley dijo, es crucial. La “miocarditis es a menudo reversible,” él dijo. “Con el tratamiento, el corazón puede volver a normal. Pero una condición genética no es. Si la condición de Matthew fuera genética, la única solución sería probablemente un trasplante de corazón.”

Gorzynski se acercó a los padres de Matthew, explicando la investigación de secuencia rápida, y preguntó si quisieran alistar al muchacho en el estudio. “Nos informaron que hay esta investigación a estrenar que trabajaban conectado para intentar acelerar el proceso de la diagnosis,” Jenny Kunzman dijo. “Preguntaron si estaríamos dispuestos a participar, y dijimos, “absolutamente. “Quisimos tanta información como sea posible probar y figurar cuáles era la causa.”

Con algunos mililitros de la sangre de Matthew, las personas comenzaron el proceso de rápido-genético-secuencia. “En cuestión de horas, la secuencia de datos mostró que la condición fue arraigada en genética,” Ashley dijo.

Armado con esa información, pusieron a Matthew inmediatamente en un filete del trasplante de corazón. Veintiuno días después, él recibió un nuevo corazón; hoy, alrededor de un año más adelante, su mamá dice que él está haciendo “excepcionalmente bien.”

Capturas sospechosas

En otro caso, un paciente de 3 meses vino al departamento de la emergencia pediátrico de Stanford con capturas inexplicadas. Estaba sin obstrucción que el niño sufría de una forma de la epilepsia, pero exactamente qué causaba los síntomas era desconocido.

Los investigadores ordenaron el genoma del paciente, funcionando con los datos con algoritmos mutación-que descubrían y haciendo referencias cruzadas datos genomic y de la enfermedad públicos. Pidieron simultáneamente la prueba diagnóstica clínica estándar para los biomarkers de la sangre asociados a capturas del origen genético. Apenas sobre ocho horas más adelante, los gracias a los datos de secuencia rápidos, las personas tenían su respuesta: Las convulsiones del paciente joven eran debido a una mutación en un gen llamado CSNK2B.

Si las personas hubieran confiado solamente en la prueba estándar, no se habría hecho ninguna diagnosis en ese entonces, aunque es probable que alisen otras pruebas la diagnosis correcta para el paciente eventual, Ashley dijo. “Habríamos estado en la oscuridad por muchas semanas,” él dijo.

Las pruebas estándar revisan la sangre de un paciente para los marcadores asociados a enfermedad, pero exploran solamente para un puñado de genes bien documentados. Los laboratorios comerciales, que funcionan con a menudo estas pruebas, son lentos poner al día las moléculas para las cuales revisan, significándolo pueden tardar un tiempo largo antes de descubierto nuevamente enfermedad-causando mutaciones son integrados en la prueba. Y eso puede llevar a las diagnosis faltadas.

Por eso la secuencia rápida del genoma podría ser tal juego-cambiador para los pacientes que afligían de enfermedad genética rara, Ashley dijo. Los científicos pueden explorar el genoma entero de un paciente para cualquiera y todas las variantes del gen sugeridas por la literatura científica, incluso si ese gen se descubre solamente el de día antes. Además, si un paciente no recibe inicialmente una diagnosis genética, todavía hay esperanza que los científicos encontrarán una nueva variante del gen conectada a la enfermedad del paciente abajo de la línea.

El interés de otros clínicos está comenzando ya a verter. “Sé la gente en Stanford ha oído que podemos hacer una diagnosis genética en algunas horas, y la excitan sobre ella,” Ashley dijo. Las “pruebas genéticas apenas no se piensan en como pruebas que se vuelvan rápidamente. Pero estamos cambiando esa opinión.”