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La protéine variable de pointe d'Omicron montre une activité sensiblement plus faible de fusion de membrane que d'autres variantes

La variante d'Omicron du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) a montré des débits de transmission sensiblement plus élevés que d'autres variantes, en dépit des bas débits de la maladie sévère. Les chercheurs de la Faculté de Médecine de Harvard vérifient l'activité de fusion de membrane et la structure de la protéine de pointe de ce variable afin de comprendre mieux ces différences.

Étude : Choc structurel et fonctionnel par des mutations de pointe de SARS-CoV-2 Omicron. Crédit dÉtude : Choc structurel et fonctionnel par des mutations de pointe de SARS-CoV-2 Omicron. Crédit d'image : MattLphotography/Shutterstock

Étude des chercheurs la' peut être trouvée sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, tandis que l'article subit l'inspection professionnelle.

L'étude

Les cellules de la transfecté HEK de chercheurs avec une expression de la protéine de pointe d'Omicron construisent et comparé l'activité de fusion de membrane avec des éléments des variantes telles que l'alpha, les bêta et la triangle afin de caractériser la protéine intégrale de pointe. Toutes les protéines de pointe ont été exprimées aux niveaux assimilés, bien que les protéines d'Omicron fendues moins entre les deux sous-unités à 24 heures de goujon-transfection, qui pourrait proposer que les deux mutations près du site de clivage de furin n'améliorent pas le traitement de protéine de pointe. Les cellules produisant ces protéines ont protégé par fusible avec succès avec les cellules ACE2, bien que l'activité de fusion de la protéine de pointe d'Omicron ait été de nouveau inférieure aux autres variantes.

Les scientifiques ont alors effectué une expérience de temps-cours avec une analyse de fusion de cellule-cellule, utilisant la protéine de pointe et ACE2 à saturer des niveaux, afin d'améliorer le test si la protéine de pointe d'Omicron pourrait induire la fusion de membrane plus efficacement que d'autres variantes. De nouveau, il n'y avait aucune différence important dans l'activité de fusion autre que la protéine de pointe d'Omicron montrant légèrement plus d'activité réduite. En utilisant des cellules exprimant un niveau minimum d'ACE2 endogène, toutes autres variantes ont montré des activités significatives de fusion aux remarques postérieures de temps, mais la protéine de pointe d'Omicron était en grande partie inactive.

Les chercheurs ont supposé qu'Omicron a lutté pour infecter des cellules avec les concentrations faibles d'ACE2, et ainsi ont essayé d'employer la transfecté de cellules de HEK avec des quantités variées d'ACE2. De nouveau, la protéine de pointe d'Omicron était en retard d'autres variantes, exigeant d'une augmentation de 10 fois d'ACE2 afin d'atteindre l'activité assimilée de fusion. Ceci a été observé de nouveau quand des cellules pointe pointe cotransfected avec un élément d'expression de furin, et les cellules cibles étaient Co-transfecté avec TMPRSS2.

La protéine intégrale de pointe d'Omicron n'a été produite sans aucune modification à l'aide d'AC - élément streptocoque-étiqueté par borne pour l'expression. La protéine épurée a été alors examinée avec la chromatographie de filtration sur gel. La protéine de pointe du type sauvage Wuhan-Hu-1 est resolved dans trois crêtes, qui correspondent au trimère de prefusion, et le trimère du postfusion S2 et le monomère S1 dissocié. Une autre variante, G614, montre une protéine de pointe avec une crête unique de trimère de prefusion.

La protéine d'Omicron présente assimilé une crête principale, mais il y a une importante quantité d'ensemble du principal côté, et un épaulement du côté de traînée. Ceci propose que la protéine de pointe d'Omicron soit sensiblement moins stable que la protéine G614. L'analyse approfondie utilisant SDS-PAGE indique une grande partie de protéine uncleaved à 84 heures de goujon-transfection. Ceci supporte la théorie des luttes de cet Omicron aux cellules de transfect avec les concentrations faibles d'ACE2 dû au clivage réduit de la protéine de pointe.

Après ceci, les chercheurs ont essayé de déterminer la structure du trimère basé sur les images cryo-FIN DE SUPPORT. la catégorie 3D a indiqué trois types différents pour la protéine de pointe, représentant une position de fermeture avec chacun des trois domaines récepteur-grippants (RBDs) faisant face au ` vers le bas', la conformation d'un one-RBD-up de `' et une conformation RBD-intermédiaire qui a été vue dans le trimère G614. C'étaient alors raffiné encore et modélisé pour n'indiquer aucune différence majeure dans l'architecture de l'Omicron intégral clouez la protéine et la protéine de la pointe G614. Pour les deux variantes, le fermé, toute-vers le bas confirmation a montré le domaine de N-terminal, le RBD, le domaine 1 (CTD1) de C-terminal et le domaine 2 (CTD2) de C-terminal de l'enveloppe S1 autour du trimère S2. L'un RBD vers le haut de la conformation a préservé la structure hélicoïdale de faisceau de S2 en dépit du RBD renversant, qui change de vitesse les deux domaines adjacents de N-terminal loin et ouvre le trimère de manière significative.

Les chercheurs proposent que les résidus complémentaires s'approchent du site de clivage de furin qui deviennent dus plus structuré à la mutation de N679K pourraient réduire la souplesse dans le site de clivage, ralentissant l'arrimage dans le site d'active de furin.

La conclusion

Les auteurs prouvent que la protéine de pointe d'Omicron exige des niveaux sensiblement plus élevés d'ACE2 pour la fusion efficace de membrane, traînant derrière d'autres variantes. Ils ont également fourni la preuve irréfutable que la protéine de pointe d'Omicron est sensiblement moins pour être fendue que d'autres variantes. Avec l'enquête postérieure dans la structure de la protéine de pointe, ils recensent une mutation et une modification de structure donnante droit qui pourraient être responsables de cette modification. Cette information a pu être principale pour des révélateurs de médicament, et a pu aider à recenser le site de clivage de furin comme objectif pour la demande de règlement, pour alléger potentiellement la gravité de la maladie.

Avis important :

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sam Hancock

Written by

Sam Hancock

Sam completed his MSci in Genetics at the University of Nottingham in 2019, fuelled initially by an interest in genetic ageing. As part of his degree, he also investigated the role of rnh genes in originless replication in archaea.

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