Telomere Funksjon

Struktur og funksjon

Telomerer er repeterende DNA sekvenser ligger på termini av lineære kromosomer i de fleste eukaryote organismer, og noen prokaryote celler. Telomerer kompensere for ufullstendig semi-konservativ DNA replikasjon i kromosomale ender.

Beskyttelsen mot homolog rekombinasjon (HR) og ikke-homolog ende delta (NHEJ) utgjør den vesentlige "capping" rolle telomerer som skiller dem fra DNA dobbel-tråd pauser (DSBs) (Lundblad, 2000;. Ferreira''et al ' ', 2004).

I de fleste prokaryoter, kromosomer er sirkulære og dermed trenger ikke endene til å lide for tidlig replikering oppsigelse. En liten brøkdel av bakterielle kromosomer (slik som de i Streptomyces og Borrelia) er lineær og har telomerer, som er svært forskjellig fra de av eukaryote kromosomer i struktur og funksjon.

Den kjente strukturer av bakterielle telomerer ta form av proteiner bundet til endene av lineære kromosomer, eller hårnål looper av enkelt-strandet DNA på enden av den lineære kromosomer.

I de fleste flercellede eukaryote organismer, er telomerase aktivt kun i kjønnsceller, stamceller og enkelte hvite blodlegemer.

Det finnes teorier om at den jevne avkorting av telomerer med hver replikasjon i somatiske (kroppen) celler kan ha en rolle i senescence og i forebygging av kreft. Dette er fordi telomerer fungere som en slags time-forsinkelse "sikring", til slutt kjører ut etter et visst antall celledelinger og resulterer i eventuelle tap av viktig genetisk informasjon fra cellens kromosom med fremtidig divisjoner.

Telomere lengde varierer sterkt mellom arter, fra ca 300-600 basepar i gjær (Shampay''et al.'', 1984) til mange kilobases hos mennesker, og vanligvis består av matriser med guanin-rik, seks-til åtte base-pair-lange gjentar. Eukaryote telomerer normalt avsluttes med 3 'single-strandet DNA-overheng som er avgjørende for telomere vedlikehold og capping.

Flere proteiner bindende single-og dobbelt-strandet telomere DNA har blitt identifisert (Blackburn, 2001; Smogorzewska og de Lange, 2004; Cech, 2004; De Lange''et al'', 2005;. Kota og Runge, 1999).

Disse fungerer både telomere vedlikehold og capping. Telomerer danne store løkke strukturer kalt telomere looper, eller T-buer.

Her krøller den single-strandet DNA rundt i en lang sirkel stabilisert av telomere-binding proteins.At helt på slutten av T-loop, er det enkelt-strandet telomere DNA holdt på en region av dobbel-strandet DNA av telomere strand forstyrre den doble spiralformede DNA og base sammenkobling til en av de to tilnærmingene.

Denne trippel-strandet struktur kalles en forskyvning loop eller D-loop.

Telomere forkorte hos mennesker kan indusere replicative senescence som blokkerer celledeling. Denne mekanismen ser ut til å hindre genomisk ustabilitet og utvikling av kreft hos mennesker i alderen celler ved å begrense antall celledelinger.

Ondartede celler som omgå denne arresten blitt udødeliggjort av telomere forlengelse mest på grunn av aktivering av telomerase, omvendt transkriptase enzymet ansvarlig for syntesen av telomerer.

Men 5-10% av kreft hos mennesker aktivere Alternative Forlengelse av telomerer (ALT) sti som er avhengig av rekombinasjon-mediert tøyelighet.

Menneskelig telomerer, kreft og ALT

Menneskelig somatiske celler mangler telomerase gradvis miste telomeric sekvenser som et resultat av ufullstendig replikering (Counter''et al.'', 1992).

Som menneske telomerer vokse kortere, etter hvert celler nå grensen av sin replicative kapasitet og fremdrift i senescence. Senescence innebærer p53 og PRB stier og fører til arrestasjon av celleproliferasjon (Campisi, 2005).

Det er antatt at senescence spiller en viktig rolle i undertrykkelse av fremveksten av kreft. Imidlertid kan ytterligere celleproliferasjon oppnås ved inaktivering av p53 og PRB veier.

Celler inn spredning etter inaktivering av p53 og PRB stier gjennomgår krise. Crisis er preget av grov kromosomale rearrangements og genomet ustabilitet, og nesten alle celler dør.

Sjeldne celler kommer ut av krisen udødeliggjort gjennom telomere forlengelse av enten aktivert telomerase eller ALT (Colgina og Reddel, 1999; Reddel og Bryan, 2003).

Den første beskrivelsen av en ALT cellelinje vist at telomerer var svært heterogene i lengde og spådde en mekanisme som involverer rekombinasjon (Murnane et al., 1994).

Senere studier har bekreftet en rolle for rekombinasjon i telomere vedlikehold ved ALT (Dunham et al., 2000), derimot, er den eksakte mekanismen for denne veien ennå ikke bestemt.

ALT cellene produserer rikelig t-sirkler, mulige produkter av intratelomeric rekombinasjon og t-loop oppløsning (Tomaska''et al'', 2000;. 2009, Cesare og Griffith, 2004;. Wang''et al'', 2004).

Telomerase er en "ribonucleoprotein kompleks" består av et protein komponent og en RNA primer sekvens som virker å beskytte terminalen endene på kromosomer.

Handlingene av telomerase er nødvendig fordi, under replikasjonen, kan DNA polymerase bare syntetisere DNA i en 5 'til 3' retning, og kan bare gjøre det ved å legge polynucleotides til en RNA primer som allerede er plassert på ulike steder langs lengden av DNA.

Disse RNA tråder må senere byttes ut med DNA. Dette utskifting av RNA primere er ikke et problem på opprinnelsen replikering innenfor kromosomet, fordi DNA polymerase kan bruke en tidligere strekning av DNA 5 "til RNA malen som en mal å etterfylle sekvensen der RNA primeren var, på terminalen slutten av kromosom, men kan DNA polymerase ikke erstatte RNA primer fordi det ikke er posisjon 5 'av RNA primeren der en annen primer kan plasseres eller er det DNA oppstrøms som kan brukes som en primer slik at DNA polymerase kan erstatte RNA primer.

Uten telomerer på slutten av DNA, ville denne genetiske sekvensen på slutten av kromosom bli slettet og kromosom ville vokse kortere og kortere i påfølgende gjennomkjøringer.

Den telomere forhindrer dette problemet ved å ansette en annen mekanisme for å syntetisere DNA på dette punktet, og dermed bevare sekvensen på terminalen på kromosom.

Dette forhindrer kromosomale slitasje og hindrer endene av kromosomet fra å bli behandlet som en dobbel tråd DNA pause, noe som kan føre til kromosom-til-kromosom telomere fusjoner.

Telomerer er utvidet med telomerases, en del av et protein undergruppe av spesialiserte revers transkriptase enzymer kjent som tert (TE lomerase R everse T ranscriptases) som er involvert i syntese av telomerer i mennesker og mange andre, men ikke alle organismer.

Men på grunn av DNA replikasjon mekanismer, oksidativt stress, og fordi tert uttrykket er svært lav i mange typer av menneskelige celler, telomerer av disse cellene krympe litt hver gang en celle deler seg selv i andre cellene som krever omfattende celledeling, som stamceller og enkelte hvite blodceller, er tert uttrykt ved høyere nivå og telomere forkorte er delvis eller helt forhindret.

I tillegg til sin tert protein komponent, inneholder telomerase også et stykke mal RNA kjent som TERC (TE lomerase R NA C omponent) eller TR (T elomerase R NA).

Hos mennesker er dette TERC telomere sekvensen en gjentagende rekke TTAGGG, mellom 3 og 20 kilobases i lengden. Det er en ytterligere 100-300 kilobases av telomere-assosiert gjentar mellom telomere og resten av kromosom.

Telomere sekvenser varierer fra art til art, men generelt en tråd er rik på G med færre Cs. Disse G-rik sekvenser kan danne fire-strandet strukturer (G-quadruplexes), med sett av fire baser holdt i planet og deretter stablet oppå hverandre med enten natrium eller kalium ion mellom planar quadruplexes.

Hvis telomerer blir for kort, vil de potensielt utfolde fra deres antatte lukket struktur. Det er antatt at cellen oppdager dette uncapping som DNA skade og går deretter inn cellular senescence, vekst arrest eller apoptose, avhengig av cellens genetiske bakgrunn (p53 status). Uncapped telomerer også resultere i kromosomale fusjoner.

Siden dette skader ikke kan repareres i normale somatiske celler, kan cellen selv gå inn i apoptose. Mange aldring-relaterte sykdommer er knyttet til kortere telomerer. Organer forringes som mer og mer av deres celler dør eller angi mobilnettet senescence.

I det distale enden av telomere er en 300 bp enkelt-strandet delen som danner T-Loop. Denne sløyfen er analog til en "knute" som stabiliserer telomere, hindrer telomere endene fra å bli anerkjent som bryter poeng av DNA-reparasjon maskiner.

Skulle ikke-homolog ende bli forekomme på telomeric ender, vil kromosomal fusion resultat. Den T-loop er holdt sammen av syv kjente proteiner, spesielt TRF1, TRF2, POT1, TIN1, og TIN2, kollektivt referert til som shelterin kompleks.

En studie publisert i den 3 mai 2005 nummer av American Heart Association tidsskriftet''Circulation''fant at vektøkning og økt insulinresistens var korrelert med større telomere forkorting over tid.

Videre Reading


Denne artikkelen er lisensiert under Creative Commons Attribution-ShareAlike License . Den bruker stoff fra Wikipedia-artikkelen om " telomere "Alt materiale tilpasset bruk fra Wikipedia er tilgjengelig under vilkårene i Creative Commons Attribution-ShareAlike License . Wikipedia ® seg selv er et registrert varemerke for Wikimedia Foundation, Inc.

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | العربية | Dansk | Nederlands | Filipino | Finnish | Ελληνικά | עִבְרִית | हिन्दी | Bahasa | Norsk | Русский | Svenska | Magyar | Polski | Română | Türkçe
Comments
The opinions expressed here are the views of the writer and do not necessarily reflect the views and opinions of News-Medical.Net.
Post a new comment
Post