Neurodegeneratie is de overkoepelende term voor de geleidelijke verlies van de structuur of functie van neuronen, inclusief de dood van neuronen.
Veel neurodegeneratieve ziekten, met inbegrip van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, Huntington en optreden als gevolg van neurodegeneratieve processen.
Uit onderzoek vordert, lijken veel overeenkomsten die betrekking hebben op deze ziekten elkaar op een sub-cellulair niveau. Het ontdekken van deze overeenkomsten biedt hoop voor therapeutische vooruitgang die gelijktijdig zouden kunnen verbeteren vele ziekten.
Er zijn veel parallellen tussen de verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder atypische verzamelingen van eiwitten en geïnduceerde celdood.
Neurodegeneratie kan gevonden worden in vele verschillende niveaus van neuronale circuits, variërend van moleculaire tot systemische.
De grootste risicofactor voor neurodegeneratieve ziekten is aan het vergrijzen. Mitochondriaal DNA-mutaties, alsook oxidatieve stress beide bijdragen aan de vergrijzing
Eiwitafbraak biedt therapeutische mogelijkheden, zowel in het voorkomen van de synthese en afbraak van onregelmatige eiwitten. Er is ook interesse in opregulerende autophagy duidelijke eiwit aggregaten betrokken bij neurodegeneratie te helpen. Beide opties om zeer complexe trajecten die we alleen maar beginnen te begrijpen.
Genetica
Veel neurodegeneratieve ziekten worden veroorzaakt door genetische mutaties, waarvan de meeste zijn gevestigd in geheel niets genen. In veel van de verschillende ziekten, het gemuteerde gen heeft een gemeenschappelijk kenmerk: een herhaling van het CAG triplet nucleotide.
CAG codeert voor het aminozuur glutamine. Een herhaling van CAG resulteert in een polyglutamine (polyQ) darmkanaal. Ziekten waarop deze staan bekend als polyglutamine ziekten.
- Polyglutamine: Een herhaling van dit veroorzaakt dominant pathogenese. Extra glutamine resten kan verwerven toxische eigenschappen door middel van een verscheidenheid van manieren, ook op onregelmatige vouwing van eiwitten en de omzettingsroutes, veranderde subcellulaire lokalisatie, en abnormale interacties met andere cellulaire eiwitten
- Negen erfelijke neurodegeneratieve ziekten worden veroorzaakt door de expansie van de CAG trinucleotide en polyQ darmkanaal. Twee voorbeelden zijn de ziekte van Huntington en spinocerebellaire ataxieën. Terwijl polyglutamine-repeat ziekten omvatten vele verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, zijn er veel meer is niet van toepassing op. De genetica achter elke ziekte zijn verschillend en vaak onbekend.
- alfa-synucleïne: kan aggregaat tot onoplosbare fibrillen vormen in pathologische omstandigheden gekenmerkt door Lewy-lichaampjes, zoals de ziekte van Parkinson, dementie met Lewy bodies, en meerdere systeem atrofie. Alfa-synucleïne is het belangrijkste structurele component van Lewy body fibrillen. Daarnaast is een alfa-synucleïne fragment, bekend als de non-Abeta component (NAC), gevonden in amyloïde plaques in de ziekte van Alzheimer.
Intracellulaire mechanismen
Eiwit omzettingsroutes
De ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington zijn beide late-onset en geassocieerd met de accumulatie van intracellulaire toxische eiwitten. Ziekten die worden veroorzaakt door de aggregatie van eiwitten staan bekend als proteïnopathieën, en ze worden vooral veroorzaakt door aggregaten in de volgende structues:
Axonaal transport
Axonale zwelling en spheroids zijn waargenomen in veel verschillende neurodegeneratieve ziekten. Dit suggereert dat defecte axonen niet alleen aanwezig in zieke neuronen, maar ook dat ze kunnen bepaalde pathologische beledigen gevolg van accumulatie van organellen veroorzaken. Axonaal transport kan worden verstoord door een verscheidenheid van mechanismen inbegrip van schade aan: kinesine en cytoplasmatisch, door dyneine, microtubuli, lading, en mitochondriën.
Geprogrammeerde celdood
Geprogrammeerde celdood (PCD) is de dood van een cel in welke vorm dan ook, bemiddeld door een intracellulaire programma. Er zijn echter situaties waarin deze gemedieerde paden kunstmatig worden gestimuleerd door een blessure of ziekte.
Caspasen (cysteïne-asparaginezuur proteasen) aanhangen op zeer specifieke aminozuurresiduen. Er zijn twee soorten van caspases: initiatiefnemers en effectoren. Initiatiefnemer caspasen kleven inactieve vormen van effector caspasen. Dit activeert de effectoren die op hun beurt splitsen andere eiwitten resulteert in apoptose initiatie.